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Impact de l'épilepsie sur la voie adénosine du tronc cérébral et sa relation avec la réactivité de l'éveil et de la respiration (BRAVE)

7 août 2026 mis à jour par: Hospices Civils de Lyon

Impact de l'épilepsie sur la voie adénosinergique du tronc cérébral et sa relation avec la réactivité de l'éveil et de la respiration

Malgré le développement continu de nouveaux médicaments antiépileptiques au cours des 25 dernières années, 30 % des patients épileptiques souffrent de crises pharmacorésistantes et sont exposés à des complications liées à l'épilepsie, telles que les dysfonctionnements cognitifs, les troubles respiratoires du sommeil ou la mort subite et inattendue en épilepsie (MSUÉ). La MSUÉ survient généralement pendant le sommeil, après une crise nocturne, et résulte principalement d'une dysfonction respiratoire centrale post-ictale chez les patients présentant des crises convulsives généralisées (CCG), suggérant que l'interaction entre la dysfonction respiratoire et l'état de sommeil pourrait jouer un rôle dans sa physiopathologie.

Les données post-mortem chez les patients MSUÉ ont montré une altération des populations neuronales impliquées dans le contrôle respiratoire dans la moelle épinière. En conséquence, les stratégies pharmacologiques visant à réduire la gravité de la dysfonction respiratoire post-ictale sont apparues comme l'une des voies les plus prometteuses pour prévenir la MSUÉ. Cependant, aucun résultat encourageant n'a été rapporté jusqu'à présent.

Les interconnexions entre le réseau complexe qui régule l'éveil et le sommeil et le réseau respiratoire sont nombreuses. Elles incluent principalement la relation entre la régulation chimiosensible et le système d'éveil pour assurer l'éveil induit par l'asphyxie (c'est-à-dire l'éveil à un CO2 élevé), en particulier via les connexions dépendantes de la sérotonine (5HT) dans le tronc cérébral. Le lien entre les altérations des réseaux du tronc cérébral impliqués dans la régulation de l'éveil et la dysfonction respiratoire n'a pas encore été caractérisé chez les patients épileptiques.

Comme la 5HT, l'adénosine est profondément impliquée dans la régulation du sommeil et du contrôle respiratoire central.

Les crises augmentent transitoirement les niveaux extracellulaires d'adénosine. Les effets physiologiques de l'adénosine dans le cerveau sont médiés par l'activation de deux types de récepteurs de l'adénosine (RA), les RA1 et les RA2A. L'adénosine extracellulaire favorise le sommeil via l'inhibition dépendante des RA1 des neurones glutamatergiques dans le prosencéphale basal, mais aussi via l'activation dépendante des RA2A des neurones dans le noyau accumbens. La respiration est également inhibée par les RA1 et RA2A. Plus important encore, il a été démontré que l'épilepsie pharmacorésistante est associée à des altérations à long terme de l'expression corticale des RA. Cependant, la question de savoir si une plasticité similaire des RA liée à l'épilepsie se produit dans le tronc cérébral et pourrait participer à la dysfonction chronique de l'éveil et respiratoire dans l'épilepsie n'a jamais été étudiée.

Compte tenu de l'interaction étroite entre le contrôle respiratoire central, la régulation de l'éveil et l'adénosine du tronc cérébral, l'hypothèse principale de l'étude BRAVE est que l'épilepsie pourrait entraîner des altérations de la distribution des RA1 dans les structures du tronc cérébral impliquées dans la régulation respiratoire et/ou le contrôle de l'éveil, en particulier dans les structures du tronc cérébral impliquées dans la régulation respiratoire en condition d'hypercapnie.

L'étude combine une caractérisation respiratoire clinique, l'imagerie morphologique, fonctionnelle et métabolique, en utilisant le scanner hybride simultané IRM 3T-TEP (Siemens Biograph mMR) du CERMEP. La combinaison de la TEP avec l'imagerie IRM anatomique et fonctionnelle permet une cartographie non invasive in vivo de la liaison des récepteurs et une évaluation neuronale fonctionnelle d'une tâche physiologique dans l'ensemble du cerveau avec une haute résolution spatiale.

Les investigateurs ont déjà réalisé une étude IRMf des centres respiratoires, montrant un nombre de changements fonctionnels dans les régions du tronc cérébral participant au contrôle central de la respiration, incluant une activation réduite pendant l'IRMf d'apnée, chez les patients épileptiques. L'étude BRAVE utilisera le même paradigme respiratoire que celui utilisé dans cette étude antérieure.

L'imagerie TEP sera axée sur les RA1, en utilisant le [18F]CPFPX, un antagoniste sélectif des RA1.

Aperçu de l'étude

Statut

Pas encore de recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

50

Phase

  • N'est pas applicable

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte

Accepte les volontaires sains

Oui

La description

Critères d'inclusion :

  • Pour les patients

    1. Consentement éclairé écrit obtenu du sujet de l'étude et capacité du sujet de l'étude à respecter les exigences de l'étude
    2. Âgé de 18 à 55 ans
    3. Diagnostic d'épilepsie focale ou d'épilepsie généralisée idiopathique, tel que défini par la Ligue Internationale Contre l'Épilepsie
    4. Diagnostic d'épilepsie réfractaire, tel que défini par la Ligue Internationale Contre l'Épilepsie
    5. Patients avec ≥3 crises focales à bilatérales tonico-cloniques (CFBTC) au cours des 18 derniers mois
    6. Pour les femmes en âge de procréer, utilisation d'une contraception efficace pendant la participation à l'étude

  • Pour les volontaires sains

    1. Consentement éclairé écrit obtenu du sujet de l'étude et capacité du sujet de l'étude à respecter les exigences de l'étude
    2. Âgé de 18 à 55 ans
    3. Pour les femmes en âge de procréer, utilisation d'une contraception efficace pendant la participation à l'étude

Critères d'exclusion :

  • Pour les patients

    1. Insuffisance respiratoire et/ou cardiaque évolutive ou chronique
    2. Syndrome d'apnée obstructive du sommeil
    3. Traitement en cours par inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine
    4. Contre-indication à l'IRM (présence d'éléments métalliques, claustrophobie)
    5. Patient traité par stimulation du nerf vague ou stimulation cérébrale profonde
    6. Femmes enceintes, femmes en travail ou femmes allaitantes, sur la base des déclarations à V0
    7. Personnes sous soins psychiatriques
    8. Personnes privées de liberté par une décision judiciaire ou administrative
    9. Adultes faisant l'objet d'une mesure de protection légale (tutelle, curatelle)
    10. Personnes non affiliées à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaires d'un régime similaire
    11. Test de grossesse urinaire positif à V2, le cas échéant
    12. Hypersensibilité au [18F]-CPFPX

  • Pour les volontaires sains

    1. Antécédents d'épilepsie
    2. Insuffisance respiratoire et/ou cardiaque évolutive ou chronique
    3. Syndrome d'apnée obstructive du sommeil
    4. Traitement en cours par inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine
    5. Contre-indication à l'IRM (présence d'éléments métalliques, claustrophobie)
    6. Femmes enceintes, femmes en travail ou femmes allaitantes, sur la base des déclarations à V0
    7. Personnes sous soins psychiatriques
    8. Personnes privées de liberté par une décision judiciaire ou administrative
    9. Adultes faisant l'objet d'une mesure de protection légale (tutelle, curatelle)
    10. Personnes non affiliées à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaires d'un régime similaire
    11. Test de grossesse urinaire positif à V2, le cas échéant
    12. Hypersensibilité au [18F]-CPFPX

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Science basique
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Patients atteints d'épilepsie pharmacorésistante

Diagnostic d'épilepsie focale réfractaire ou d'épilepsie généralisée idiopathique réfractaire, tel que défini par la Ligue Internationale Contre l'Épilepsie.

Les procédures suivantes seront réalisées dans le cadre de la recherche :

  • Épreuve hypercapnique
  • Acquisition TEP/IRM avec [18F]-CPFPX Baseline (0-70 min) Épreuve hypercapnique (Apnée) (70-100 min) Retour à l'équilibre (100-120 min)
Procédure: 1 Défi hypercapnique pendant que le participant est éveillé
Le patient/sujet sain respire par la bouche, en utilisant un embout buccal et un pince-nez, à travers un dispositif équipé d'un sac hermétiquement scellé qui mesure les différents paramètres de sa respiration. Au début du test, le patient/sujet sain respire de l'air ambiant et sa respiration est mesurée. Ensuite, après quelques minutes, le patient/sujet sain est connecté au sac, respirant en circuit fermé. Cela provoque une augmentation progressive du dioxyde de carbone (CO2) dans l'air inspiré. Pendant ce temps, les paramètres respiratoires seront mesurés et les échanges gazeux étudiés à chaque respiration. Le test est arrêté lorsque la pression de dioxyde de carbone en fin d'expiration (PetCO2) atteint 60 mm Hg, ou en cas d'intolérance
Procédure: Acquisition PET/IRM

L'acquisition PET/MRI sera organisée en 3 parties pour une durée totale de 120 minutes à partir de l'injection du radiotraceur

  1. Ligne de base (0-70 min)

  2. Défi respiratoire (70-100 min) :

    Les sujets effectueront trois séries d'apnées expiratoires (six répétitions pendant chaque série). Un point vert sera affiché pendant 30 secondes, indiquant que le patient peut encore respirer normalement pendant 30 secondes. Ensuite, un point jaune apparaît pendant deux secondes, indiquant que le patient doit se préparer pour une apnée expiratoire qui doit commencer à la fin d'une expiration, et à la fin des deux secondes. Puis un point rouge apparaît indiquant que le patient doit retenir son souffle tout en étant en pleine expiration ou inspiration. Le point rouge reste jusqu'à ce que le patient décide de respirer à nouveau et appuie sur un bouton pour nous alerter de la reprise de la respiration. L'écran devient noir pendant 60 secondes avant qu'une autre séquence ne commence (30 sec. point vert).

  3. Retour à l'équilibre (100-120 min).
Expérimental: Sujets sains

La sélection des sujets sains sera effectuée pour assurer un appariement par âge et par sexe.

Les procédures suivantes seront réalisées dans le cadre de la recherche :

  • Défi hypercapnique
  • Acquisition PET/IRM avec [18F]-CPFPX Ligne de base (0-70 min) Défi hypercapnique (Apnée) (70-100 min) Retour à l'équilibre (100-120 min)
Procédure: 1 Défi hypercapnique pendant que le participant est éveillé
Le patient/sujet sain respire par la bouche, en utilisant un embout buccal et un pince-nez, à travers un dispositif équipé d'un sac hermétiquement scellé qui mesure les différents paramètres de sa respiration. Au début du test, le patient/sujet sain respire de l'air ambiant et sa respiration est mesurée. Ensuite, après quelques minutes, le patient/sujet sain est connecté au sac, respirant en circuit fermé. Cela provoque une augmentation progressive du dioxyde de carbone (CO2) dans l'air inspiré. Pendant ce temps, les paramètres respiratoires seront mesurés et les échanges gazeux étudiés à chaque respiration. Le test est arrêté lorsque la pression de dioxyde de carbone en fin d'expiration (PetCO2) atteint 60 mm Hg, ou en cas d'intolérance
Procédure: Acquisition PET/IRM

L'acquisition PET/MRI sera organisée en 3 parties pour une durée totale de 120 minutes à partir de l'injection du radiotraceur

  1. Ligne de base (0-70 min)

  2. Défi respiratoire (70-100 min) :

    Les sujets effectueront trois séries d'apnées expiratoires (six répétitions pendant chaque série). Un point vert sera affiché pendant 30 secondes, indiquant que le patient peut encore respirer normalement pendant 30 secondes. Ensuite, un point jaune apparaît pendant deux secondes, indiquant que le patient doit se préparer pour une apnée expiratoire qui doit commencer à la fin d'une expiration, et à la fin des deux secondes. Puis un point rouge apparaît indiquant que le patient doit retenir son souffle tout en étant en pleine expiration ou inspiration. Le point rouge reste jusqu'à ce que le patient décide de respirer à nouveau et appuie sur un bouton pour nous alerter de la reprise de la respiration. L'écran devient noir pendant 60 secondes avant qu'une autre séquence ne commence (30 sec. point vert).

  3. Retour à l'équilibre (100-120 min).

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Comparaison du BPND du [18F]-CPFPX dans les structures du tronc cérébral impliquées dans la régulation respiratoire en condition d'hypercapnie chez des patients atteints d'épilepsie pharmacorésistante avec celui de sujets sains
Délai: L'émission sera acquise sur 90 minutes après l'injection

Toutes les analyses seront effectuées sur des Régions d'Intérêt (ROI), définies comme les régions du tronc cérébral présentant une activation BOLD lors de l'apnée (BH).

Sur les images normalisées et lissées, une ANCOVA (analyse de covariance) sera réalisée, où l'âge, le sexe et le potentiel de liaison global non déplaçable (BPND) seront pris en compte comme covariables sans intérêt. Des cartes statistiques paramétriques de la statistique t (SPM(t)) seront calculées pour deux contrastes par patient (patient avec épilepsie pharmacorésistante-sujets sains et sujets sains-patient avec épilepsie pharmacorésistante) avec un seuil de P<0.001 non corrigé au niveau du voxel ; un seuil d'étendue de 100 voxels (de 2mmx2mmx2mm) sera appliqué au niveau du cluster.
L'émission sera acquise sur 90 minutes après l'injection

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Comparaison du BPND du [18F]-CPFPX dans les structures corticales impliquées dans la régulation respiratoire en condition d'hypercapnie chez les patients atteints d'épilepsie pharmacorésistante avec celui des sujets sains
Délai: L'émission sera acquise sur 90 minutes après l'injection

Toutes les analyses seront effectuées sur des Régions d'Intérêt (ROI), définies comme des régions corticales avec activation BOLD pendant l'apnée (BH).

Sur les images normalisées et lissées, une ANCOVA (analyse de covariance) sera réalisée, où l'âge, le sexe et le potentiel de liaison global non déplaçable (BPND) seront pris en compte comme covariables d'intérêt non pertinent. Des cartes statistiques paramétriques de la statistique t (SPM(t)) seront calculées pour deux contrastes par patient (patient avec épilepsie pharmacorésistante-sujets sains et sujets sains-patient avec épilepsie pharmacorésistante) avec un seuil de P<0,001 non corrigé au niveau du voxel ; un seuil d'étendue de 100 voxels (de 2mmx2mmx2mm) sera appliqué au niveau du cluster.
L'émission sera acquise sur 90 minutes après l'injection
Évaluation de la relation entre la BPND du [18F]-CPFPX dans les structures du tronc cérébral impliquées dans la régulation respiratoire en condition hypercapnique et la pente de la HCVR chez les patients atteints d'épilepsie pharmacorésistante et chez les sujets sains
Délai: L'émission sera acquise sur 90 minutes après l'injection
Le HCVR mesure l'augmentation de la ventilation minute (VE) induite par une augmentation de PETCO2. La pente du HCVR, exprimée en L/min/mmHg, sera calculée à partir de la régression linéaire de VE et PETCO2
L'émission sera acquise sur 90 minutes après l'injection
Comparaison de la pente HCVR chez les patients atteints d'épilepsie pharmacorésistante et chez les sujets sains
Délai: sera mesuré pendant les tests d'hypercapnie entre le jour 15 et le jour 60 après l'inclusion
HCVR mesure l'augmentation de la ventilation minute (VE) induite par une augmentation de PETCO2. La pente HCVR, exprimée en L/min/mmHg, sera calculée à partir de la régression linéaire de VE et PETCO2
sera mesuré pendant les tests d'hypercapnie entre le jour 15 et le jour 60 après l'inclusion
Évaluation de la relation entre la pente de la HCVR et le patron d'activation BOLD pendant l'apnée volontaire chez les patients atteints d'épilepsie pharmacorésistante et chez les sujets sains
Délai: sera mesuré pendant l'acquisition IRMf (30 minutes)
Relation entre la pente du HCVR et la variation moyenne en % du signal BOLD dans les régions d'intérêt (ROI), définies comme les régions du tronc cérébral ou les régions corticales avec activation BOLD pendant l'apnée.
sera mesuré pendant l'acquisition IRMf (30 minutes)
Comparaison des volumes régionaux du tronc cérébral sur IRM entre des patients atteints d'épilepsie pharmacorésistante et des sujets sains
Délai: Sera mesuré durant le protocole IRM structurel qui inclura 10 minutes d'imagerie anatomique
Les volumes de matière grise et de matière blanche seront combinés pour estimer le volume cérébral total de chaque sujet, qui sera utilisé comme covariable dans les modélisations statistiques ultérieures. Des tests t pour échantillons indépendants seront utilisés pour les comparaisons de groupes dans SPM (patients versus sujets sains), avec l'âge, le sexe et le volume cérébral total comme covariables. Les valeurs P rapportées seront corrigées par le taux d'erreur familial (FWER) (plus grand cluster à P < .05). L'analyse de la relation entre la VBM et la pente de HCVR utilisera la corrélation de Pearson avec l'âge, le sexe et le volume cérébral total comme covariables. Les valeurs P rapportées seront corrigées par le taux d'erreur familial (FWER) (plus grand cluster à P < .05).
Sera mesuré durant le protocole IRM structurel qui inclura 10 minutes d'imagerie anatomique
Évaluation de la relation entre les volumes régionaux du tronc cérébral sur IRM et la pente de la HCVR chez des patients atteints d'épilepsie pharmacorésistante et chez des sujets sains
Délai: Sera mesuré au cours du protocole d'IRM structurelle qui comprendra 10 minutes d'imagerie anatomique
L'analyse de la relation entre la VBM et la pente du HCVR utilisera la corrélation de Pearson avec l'âge, le sexe et le volume cérébral total comme covariables.
Les valeurs de P rapportées seront corrigées du taux d'erreur familial (FWER) (plus grand cluster à P < .05).
Sera mesuré au cours du protocole d'IRM structurelle qui comprendra 10 minutes d'imagerie anatomique
Évaluation de la relation entre l'apport quotidien moyen de caféine (mg/jour) et le BPND du [18F]-CPFPX dans le tronc cérébral et les structures corticales
Délai: L'émission sera acquise sur 90 minutes après l'injection

Toutes les analyses seront effectuées sur des Régions d'Intérêt (ROI), définies comme le tronc cérébral et les régions corticales avec activation BOLD pendant l'apnée.

Corrélation de Pearson avec l'âge, le sexe et le potentiel de liaison global non déplaçable (BPND) comme covariables
L'émission sera acquise sur 90 minutes après l'injection

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Hospices Civils de Lyon

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Sylvain RHEIMS, PUPH, Hospices Civils de Lyon

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Estimé)

7 août 2026

Achèvement primaire (Estimé)

7 août 2028

Achèvement de l'étude (Estimé)

7 octobre 2028

Dates d'inscription aux études

Première soumission

26 septembre 2025

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

21 novembre 2025

Première publication (Réel)

25 novembre 2025

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

11 août 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

7 août 2026

Dernière vérification

1 juillet 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 2025-A01888-41

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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