Impacto da Epilepsia na Via da Adenosina do Tronco Cerebral e sua Relação com a Reatividade do Despertar e Respiratória (BRAVE)
Apesar do desenvolvimento contínuo de novos medicamentos antiepiléticos ao longo dos últimos 25 anos, 30% dos doentes com epilepsia sofrem de crises resistentes à medicação e estão em risco de complicações relacionadas com epilepsia, como disfunções cognitivas, distúrbios respiratórios do sono ou Morte Súbita e Inesperada na Epilepsia (SUDEP). A SUDEP ocorre tipicamente durante o sono, após uma crise noturna, e resulta principalmente de uma disfunção respiratória central pós-ictal em doentes com crises convulsivas generalizadas (GCS), sugerindo que a interação entre a disfunção respiratória e o estado de sono pode desempenhar um papel na sua fisiopatologia.
Dados post-mortem em doentes com SUDEP mostraram alterações das populações neuronais envolvidas no controlo respiratório na medula. Consequentemente, estratégias farmacológicas destinadas a reduzir a gravidade da disfunção respiratória pós-ictal surgiram como uma das formas mais promissoras para prevenir a SUDEP. No entanto, até agora não foram relatados resultados encorajadores.
As interconexões entre a complexa rede que regula a vigília e o sono e a rede respiratória são numerosas. Incluem principalmente a relação entre a regulação quimiosensível e o sistema de vigília para garantir o despertar induzido por asfixia (ou seja, despertar para CO2 elevado), especialmente através de conexões dependentes de serotonina (5HT) no tronco cerebral. A ligação entre alterações das redes do tronco cerebral envolvidas na regulação da vigília e a disfunção respiratória ainda não foi caracterizada em doentes com epilepsia.
Tal como a 5HT, a adenosina está profundamente implicada na regulação do sono e do controlo respiratório central.
As crises aumentam transitoriamente os níveis extracelulares de adenosina. Os efeitos fisiológicos da adenosina no cérebro são mediados através da ativação de dois tipos de recetores de adenosina (ARs), A1Rs e A2ARs. A adenosina extracelular promove o sono através da inibição dependente de A1R dos neurónios glutamatérgicos no prosencéfalo basal, mas também através da ativação dependente de A2AR dos neurónios no núcleo accumbens. A respiração também é inibida por A1R e A2AR. Mais importante, foi demonstrado que a epilepsia resistente à medicação está associada a alterações a longo prazo da expressão cortical de ARs. No entanto, se ocorre ou não uma plasticidade semelhante relacionada com epilepsia de ARs no tronco cerebral e se pode participar na disfunção crónica da vigília e respiratória na epilepsia nunca foi investigado.
Considerando a interação estreita entre o controlo respiratório central, a regulação da vigília e a adenosina do tronco cerebral, a principal hipótese do estudo BRAVE é que a epilepsia pode resultar em alterações da distribuição de A1Rs nas estruturas do tronco cerebral envolvidas na regulação respiratória e/ou controlo da vigília, especialmente nas estruturas do tronco cerebral envolvidas na regulação respiratória em condições de hipercapnia.
O estudo combina caracterização respiratória clínica, imagiologia morfológica, funcional e metabólica, utilizando o scanner híbrido simultâneo de RM-PET 3T (Siemens Biograph mMR) do CERMEP. Combinar PET com imagiologia de RM anatómica e funcional permite o mapeamento não invasivo in vivo da ligação do recetor e a avaliação neuronal funcional de uma tarefa fisiológica em todo o cérebro com alta resolução espacial.
Os investigadores já realizaram um estudo de fMRI dos centros respiratórios, mostrando um número de alterações funcionais em regiões do tronco cerebral que participam no controlo central da respiração, incluindo redução da ativação durante fMRI de apneia, em doentes com epilepsia. O estudo BRAVE utilizará o mesmo paradigma respiratório que o utilizado neste estudo anterior.
A imagiologia PET será focada no A1R, utilizando [18F]CPFPX, um antagonista seletivo do A1R.
Visão geral do estudo
Status
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Sylvain RHEIMS, PUPH
- Número de telefone: +33472357106
- E-mail: sylvain.rheims@chu-lyon.fr
Estude backup de contato
- Nome: Mathilde LECLERCQ, CP
- Número de telefone: +33472355838
- E-mail: Mathilde.leclercq@chu-lyon.fr
Locais de estudo
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-
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Bron, França, 69500
- Hospices Civils de Lyon
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Contato:
- Mathilde LECLERCQ, CP
- Número de telefone: +33472355838
- E-mail: Mathilde.leclercq@chu-lyon.fr
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Contato:
- Sylvain RHEIMS, PH PH
- Número de telefone: +33472357106
- E-mail: sylvain.rheims@chu-lyon.fr
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
Para os doentes
- Consentimento informado por escrito obtido do sujeito do estudo e capacidade do sujeito do estudo para cumprir com os requisitos do estudo
- Idade entre 18 e 55 anos
- Diagnóstico de epilepsia focal ou de epilepsia generalizada idiopática, conforme definido pela Liga Internacional Contra a Epilepsia
- Diagnóstico de epilepsia refratária, conforme definido pela Liga Internacional Contra a Epilepsia
- Doentes com ≥3 crises focais a bilaterais tónico-clónicas (CFBTC) durante os últimos 18 meses
- Para mulheres em idade fértil, uso de contraceção eficaz durante a participação no estudo
Para os voluntários saudáveis
- Consentimento informado por escrito obtido do sujeito do estudo e capacidade do sujeito do estudo para cumprir com os requisitos do estudo
- Idade entre 18 e 55 anos
- Para mulheres em idade fértil, uso de contraceção eficaz durante a participação no estudo
Critérios de Exclusão:
Para os doentes
- Insuficiência respiratória e/ou cardíaca em curso ou crónica
- Síndrome de apneia obstrutiva do sono
- Tratamento em curso com inibidor seletivo da recaptação da serotonina
- Contra-indicação para ressonância magnética (presença de elementos metálicos, claustrofobia)
- Doente tratado com estimulação do nervo vago ou estimulação cerebral profunda
- Mulheres grávidas, mulheres em trabalho de parto ou mulheres a amamentar, com base nas declarações em V0
- Pessoas sob cuidados psiquiátricos
- Pessoas privadas de liberdade por decisão judicial ou administrativa
- Adultos sujeitos a uma medida de proteção legal (tutela, curatela)
- Pessoas não afiliadas a um regime de segurança social ou beneficiárias de um regime similar
- Teste de gravidez na urina positivo em V2, se aplicável
- Hipersensibilidade a [18F]-CPFPX
Para os voluntários saudáveis
- Histórico de epilepsia
- Insuficiência respiratória e/ou cardíaca em curso ou crónica
- Síndrome de apneia obstrutiva do sono
- Tratamento em curso com inibidor seletivo da recaptação da serotonina
- Contra-indicação para ressonância magnética (presença de elementos metálicos, claustrofobia)
- Mulheres grávidas, mulheres em trabalho de parto ou mulheres a amamentar, com base nas declarações em V0
- Pessoas sob cuidados psiquiátricos
- Pessoas privadas de liberdade por decisão judicial ou administrativa
- Adultos sujeitos a uma medida de proteção legal (tutela, curatela)
- Pessoas não afiliadas a um regime de segurança social ou beneficiárias de um regime similar
- Teste de gravidez na urina positivo em V2, se aplicável
- Hipersensibilidade a [18F]-CPFPX
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Pacientes com epilepsia farmacorresistente
Diagnóstico de epilepsia focal refratária ou de epilepsia idiopática generalizada refratária, conforme definido pela Liga Internacional Contra a Epilepsia. Os seguintes procedimentos serão realizados como parte da investigação:
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O paciente/sujeito saudável respira pela boca, usando uma peça bucal e um clipe nasal, através de um dispositivo equipado com uma bolsa hermeticamente selada que mede os vários parâmetros da sua respiração.
No início do teste, o paciente/sujeito saudável respira ar ambiente e a sua respiração é medida.
Depois, após alguns minutos, o paciente/sujeito saudável é ligado à bolsa, respirando em circuito fechado.
Isto causa um aumento gradual de dióxido de carbono (CO2) no ar inspirado.
Durante este tempo, os parâmetros respiratórios serão medidos e as trocas gasosas estudadas com cada respiração.
O teste é interrompido quando a pressão de dióxido de carbono no final da expiração (PetCO2) atinge 60 mm Hg, ou em caso de intolerância
A aquisição de PET/RMN será organizada em 3 partes, com uma duração total de 120 minutos a partir da injeção do radiotraçador
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Experimental: Indivíduos saudáveis
A seleção de participantes saudáveis será realizada para garantir a correspondência de idade e sexo. Os seguintes procedimentos serão realizados como parte da investigação:
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O paciente/sujeito saudável respira pela boca, usando uma peça bucal e um clipe nasal, através de um dispositivo equipado com uma bolsa hermeticamente selada que mede os vários parâmetros da sua respiração.
No início do teste, o paciente/sujeito saudável respira ar ambiente e a sua respiração é medida.
Depois, após alguns minutos, o paciente/sujeito saudável é ligado à bolsa, respirando em circuito fechado.
Isto causa um aumento gradual de dióxido de carbono (CO2) no ar inspirado.
Durante este tempo, os parâmetros respiratórios serão medidos e as trocas gasosas estudadas com cada respiração.
O teste é interrompido quando a pressão de dióxido de carbono no final da expiração (PetCO2) atinge 60 mm Hg, ou em caso de intolerância
A aquisição de PET/RMN será organizada em 3 partes, com uma duração total de 120 minutos a partir da injeção do radiotraçador
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Comparação do BPND do [18F]-CPFPX nas estruturas do tronco cerebral envolvidas na regulação respiratória sob condição de hipercapnia em doentes com epilepsia farmacorresistente com o de sujeitos saudáveis
Prazo: A emissão será adquirida durante 90 minutos após a injeção
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Todas as análises serão realizadas em Regiões de Interesse (ROI), definidas como regiões do tronco cerebral com ativação BOLD durante a apneia (BH). Nas imagens normalizadas e suavizadas, será realizada uma ANCOVA (análise de covariância), em que a idade, o género e o potencial de ligação global não deslocável (BPND) serão considerados como covariáveis de não interesse. Mapas paramétricos estatísticos do estatístico t (SPM(t)) serão calculados para dois contrastes por paciente (paciente com epilepsia farmacorresistente - sujeitos saudáveis e sujeitos saudáveis - paciente com epilepsia farmacorresistente) com um limiar de P<0,001 não corrigido ao nível do voxel; um limiar de extensão de 100 voxéis (de 2mmx2mmx2mm) será aplicado ao nível do cluster. |
A emissão será adquirida durante 90 minutos após a injeção
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Comparação do [18F]-CPFPX BPND nas estruturas corticais envolvidas na regulação respiratória em condições de hipercapnia em doentes com epilepsia resistente a medicamentos com o de sujeitos saudáveis
Prazo: A emissão será adquirida durante 90 minutos após a injeção
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Todas as análises serão realizadas nas Regiões de Interesse (ROI), definidas como regiões corticais com ativação BOLD durante a BH. Nas imagens normalizadas e suavizadas, será realizada uma ANCOVA (análise de covariância), onde a idade, o género e o potencial de ligação global não deslocável (BPND) serão considerados como covariáveis de não interesse. Mapas estatísticos paramétricos da estatística t (SPM(t)) serão calculados para dois contrastes por paciente (paciente com epilepsia resistente a medicamentos - indivíduos saudáveis e indivíduos saudáveis - paciente com epilepsia resistente a medicamentos) com um limiar de P<0,001 não corrigido ao nível do voxel; um limiar de extensão de 100 voxels (de 2mmx2mmx2mm) será aplicado ao nível do cluster |
A emissão será adquirida durante 90 minutos após a injeção
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Avaliando a relação entre o BPND de [18F]-CPFPX nas estruturas do tronco cerebral envolvidas na regulação respiratória em condições de hipercapnia e a inclinação do HCVR em doentes com epilepsia resistente a medicamentos e em indivíduos saudáveis
Prazo: A emissão será adquirida ao longo de 90 minutos após a injeção
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A HCVR mede o aumento da ventilação por minuto (VE) induzido por um aumento do PETCO2.
A inclinação da HCVR, expressa em L/min/mmHg, será calculada a partir da regressão linear de VE e PETCO2
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A emissão será adquirida ao longo de 90 minutos após a injeção
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Comparação da inclinação do HCVR em doentes com epilepsia resistente a medicamentos e em indivíduos saudáveis
Prazo: será medido durante os desafios hipercápnicos entre o Dia 15 e o Dia 60 após inclusão
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A HCVR mede o aumento da ventilação por minuto (VE) induzido por um aumento do PETCO2. A inclinação da HCVR, expressa em L/min/mmHg, será calculada a partir da regressão linear de VE e PETCO2
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será medido durante os desafios hipercápnicos entre o Dia 15 e o Dia 60 após inclusão
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Avaliação da relação entre a inclinação do HCVR e o padrão de ativação BOLD durante a apneia voluntária em doentes com epilepsia resistente a fármacos e em sujeitos saudáveis
Prazo: será medido durante a aquisição de fMRI (30 minutos)
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Relação entre a inclinação do HCVR e a variação média percentual do sinal BOLD nas regiões de interesse (ROI), definidas como regiões do tronco cerebral ou regiões corticais com ativação BOLD durante a apneia.
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será medido durante a aquisição de fMRI (30 minutos)
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Comparação dos volumes regionais do tronco cerebral em ressonâncias magnéticas de pacientes com epilepsia farmacorresistente com os de indivíduos saudáveis
Prazo: Será medido durante o protocolo de ressonância magnética estrutural que incluirá 10 minutos de imagiologia anatómica
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Os volumes de substância cinzenta e branca serão combinados para estimar o volume cerebral total de cada sujeito, que será utilizado como covariável na modelação estatística subsequente.
Testes t de duas amostras serão utilizados para comparações de grupo no SPM (doentes versus sujeitos saudáveis), com idade, sexo e volume cerebral total como covariáveis.
Os valores de P reportados serão corrigidos pela taxa de erro por família (FWER) (maior cluster a P < 0,05).
A análise da relação entre VBM e a inclinação HCVR utilizará a correlação de Pearson com idade, sexo e volume cerebral total como covariáveis.
Os valores de P reportados serão corrigidos pela taxa de erro por família (FWER) (maior cluster a P < 0,05).
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Será medido durante o protocolo de ressonância magnética estrutural que incluirá 10 minutos de imagiologia anatómica
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Avaliar a relação entre os volumes regionais do tronco cerebral na ressonância magnética e a inclinação da HCVR em doentes com epilepsia farmacorresistente e em sujeitos saudáveis
Prazo: Será medido durante o protocolo de ressonância magnética estrutural que incluirá 10 minutos de imagem anatómica
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A análise da relação entre VBM e a inclinação de HCVR utilizará a correlação de Pearson com a idade, o sexo e o volume cerebral total como covariáveis.
Os valores P reportados serão corrigidos para a taxa de erro familiar (FWER) (maior aglomerado a P < .05).
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Será medido durante o protocolo de ressonância magnética estrutural que incluirá 10 minutos de imagem anatómica
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Avaliação da relação entre a ingestão média diária de cafeína (mg/dia) e o BPND do [18F]-CPFPX no tronco cerebral e nas estruturas corticais
Prazo: A emissão será adquirida durante 90 minutos após a injeção
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Todas as análises serão realizadas nas Regiões de Interesse (ROI), definidas como regiões do tronco cerebral e corticais com ativação BOLD durante a apneia. Correlação de Pearson com idade, sexo e potencial de ligação global não deslocável (BPND) como covariáveis |
A emissão será adquirida durante 90 minutos após a injeção
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Sylvain RHEIMS, PUPH, Hospices Civils de Lyon
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 2025-A01888-41
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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