Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Влияние эпилепсии на аденозиновый путь ствола мозга и его связь с реактивностью пробуждения и дыхания (BRAVE)

7 августа 2026 г. обновлено: Hospices Civils de Lyon

Влияние эпилепсии на аденозиновый путь ствола головного мозга и его связь с реактивностью пробуждения и дыхания

Несмотря на непрерывную разработку новых противосудорожных препаратов в течение последних 25 лет, 30% пациентов с эпилепсией страдают от лекарственно-устойчивых приступов и подвержены риску осложнений, связанных с эпилепсией, таких как когнитивные дисфункции, расстройства дыхания во сне или внезапная неожиданная смерть при эпилепсии (SUDEP). SUDEP обычно происходит во время сна, после ночного приступа, и в основном является результатом постиктальной центральной респираторной дисфункции у пациентов с генерализованными судорожными приступами (GCS), что предполагает, что взаимодействие между респираторной дисфункцией и состоянием сна может играть роль в его патофизиологии.

Данные аутопсии у пациентов с SUDEP показали изменение нейронных популяций, участвующих в контроле дыхания в продолговатом мозге. Соответственно, фармакологические стратегии, направленные на снижение тяжести постиктальной респираторной дисфункции, появились как один из наиболее перспективных способов предотвращения SUDEP. Однако до сих пор не было сообщено об обнадеживающих результатах.

Взаимосвязи между сложной сетью, регулирующей пробуждение и сон, и дыхательной сетью многочисленны. Они в первую очередь включают связь между хемочувствительной регуляцией и системой пробуждения для обеспечения пробуждения, вызванного асфиксией (т.е. пробуждение при повышенном CO2), особенно через серотонин (5HT)-зависимые связи в стволе мозга. Связь между изменениями сетей ствола мозга, участвующих в регуляции пробуждения, и респираторной дисфункцией еще не охарактеризована у пациентов с эпилепсией.

Как и 5HT, аденозин глубоко вовлечен в регуляцию сна и центрального дыхательного контроля.

Приступы временно повышают внеклеточные уровни аденозина. Физиологические эффекты аденозина в мозге опосредуются через активацию двух типов аденозиновых рецепторов (ARs), A1Rs и A2ARs. Внеклеточный аденозин способствует сну через A1R-зависимое ингибирование глутаматергических нейронов в базальном переднем мозге, а также через A2AR-зависимую активацию нейронов в прилежащем ядре. Дыхание также ингибируется A1R и A2AR. Что наиболее важно, было показано, что лекарственно-устойчивая эпилепсия связана с долгосрочными изменениями корковой экспрессии ARs. Однако, происходит ли подобная эпилепсия-связанная пластичность ARs в стволе мозга и может ли она участвовать в хронической дисфункции пробуждения и дыхания при эпилепсии, никогда не исследовалось.

Учитывая тесное взаимодействие между центральным дыхательным контролем, регуляцией пробуждения и аденозином ствола мозга, основная гипотеза исследования BRAVE заключается в том, что эпилепсия может приводить к изменениям распределения A1Rs в структурах ствола мозга, участвующих в регуляции дыхания и/или контроле пробуждения, особенно в структурах ствола мозга, участвующих в регуляции дыхания в условиях гиперкапнии.

Исследование сочетает клиническую респираторную характеристику, морфологическую, функциональную и метаболическую визуализацию, используя гибридный одновременный 3T МРТ-ПЭТ сканер (Siemens Biograph mMR) CERMEP. Сочетание ПЭТ с анатомической и функциональной МРТ визуализацией позволяет неинвазивно in vivo картировать связывание рецепторов и функциональную нейрональную оценку физиологической задачи во всем мозге с высоким пространственным разрешением.

Исследователи уже провели фМРТ исследование дыхательных центров, показывающее ряд функциональных изменений в областях ствола мозга, участвующих в центральном контроле дыхания, включая сниженную активацию во время фМРТ с задержкой дыхания, у пациентов с эпилепсией. Исследование BRAVE будет использовать ту же дыхательную парадигму, что и в этом предыдущем исследовании.

ПЭТ визуализация будет сосредоточена на A1R, используя [18F]CPFPX, селективный антагонист A1R.

Обзор исследования

Статус

Еще не набирают

Условия

Вмешательство/лечение

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

50

Фаза

  • Непригодный

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Sylvain RHEIMS, PUPH
  • Номер телефона: +33472357106
  • Электронная почта: sylvain.rheims@chu-lyon.fr

Учебное резервное копирование контактов

Места учебы

  • Франция
      • Bron, Франция, 69500
        • Hospices Civils de Lyon
        • Контакт:
        • Контакт:

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Да

Описание

Критерии включения:

  • Для пациентов

    1. Получено письменное информированное согласие от участника исследования и способность участника исследования соблюдать требования исследования
    2. Возраст от 18 до 55 лет
    3. Диагноз фокальной эпилепсии или идиопатической генерализованной эпилепсии, как определено Международной лигой борьбы с эпилепсией
    4. Диагноз рефрактерной эпилепсии, как определено Международной лигой борьбы с эпилепсией
    5. Пациенты с ≥3 фокальными до билатеральных тонико-клонических приступов (ФБТКП) за последние 18 месяцев
    6. Для женщин детородного возраста - использование эффективной контрацепции во время участия в исследовании

  • Для здоровых добровольцев

    1. Получено письменное информированное согласие от участника исследования и способность участника исследования соблюдать требования исследования
    2. Возраст от 18 до 55 лет
    3. Для женщин детородного возраста - использование эффективной контрацепции во время участия в исследовании

Критерии исключения:

  • Для пациентов

    1. Текущая или хроническая дыхательная и/или сердечная недостаточность
    2. Синдром обструктивного апноэ сна
    3. Текущее лечение селективными ингибиторами обратного захвата серотонина
    4. Противопоказания к МРТ (наличие металлических элементов, клаустрофобия)
    5. Пациенты, получающие лечение с помощью стимуляции блуждающего нерва или глубокой стимуляции мозга
    6. Беременные женщины, роженицы или кормящие женщины, на основании заявлений на визите V0
    7. Лица, находящиеся под психиатрическим наблюдением
    8. Лица, лишенные свободы по судебному или административному решению
    9. Взрослые, находящиеся под мерой правовой защиты (опека, попечительство)
    10. Лица, не застрахованные в системе социального обеспечения или не являющиеся бенефициарами аналогичной схемы
    11. Положительный тест на беременность по моче на визите V2, если применимо
    12. Гиперчувствительность к [18F]-CPFPX

  • Для здоровых добровольцев

    1. История эпилепсии
    2. Текущая или хроническая дыхательная и/или сердечная недостаточность
    3. Синдром обструктивного апноэ сна
    4. Текущее лечение селективными ингибиторами обратного захвата серотонина
    5. Противопоказания к МРТ (наличие металлических элементов, клаустрофобия)
    6. Беременные женщины, роженицы или кормящие женщины, на основании заявлений на визите V0
    7. Лица, находящиеся под психиатрическим наблюдением
    8. Лица, лишенные свободы по судебному или административному решению
    9. Взрослые, находящиеся под мерой правовой защиты (опека, попечительство)
    10. Лица, не застрахованные в системе социального обеспечения или не являющиеся бенефициарами аналогичной схемы
    11. Положительный тест на беременность по моче на визите V2, если применимо
    12. Гиперчувствительность к [18F]-CPFPX

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Фундаментальная наука
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Пациенты с лекарственно-устойчивой эпилепсией

Диагноз рефрактерной фокальной эпилепсии или рефрактерной идиопатической генерализованной эпилепсии, как определено Международной лигой по борьбе с эпилепсией.

В рамках исследования будут проведены следующие процедуры:

  • Гиперкапническая проба
  • ПЭТ/МРТ с [18F]-CPFPX Базовая линия (0-70 мин) Гиперкапническая проба (Задержка дыхания) (70-100 мин) Возврат к равновесию (100-120 мин)
Процедура: 1 Гиперкапническая проба при бодрствовании участника
Здоровый пациент/испытуемый дышит через рот, используя загубник и носовой зажим, через устройство, оснащенное герметично закрытым мешком, который измеряет различные параметры его/ее дыхания. В начале теста здоровый пациент/испытуемый дышит атмосферным воздухом, и его/ее дыхание измеряется. Затем, через несколько минут, здоровый пациент/испытуемый подключается к мешку, дыша в замкнутой системе. Это вызывает постепенное увеличение содержания углекислого газа (CO2) во вдыхаемом воздухе. В это время параметры дыхания будут измеряться, а газообмен изучаться с каждым вдохом. Тест прекращается, когда давление углекислого газа в конце выдоха (PetCO2) достигает 60 мм рт. ст., или в случае непереносимости
Процедура: ПЭТ/МРТ сканирование

ПЭТ/МРТ сканирование будет организовано в 3 части общей продолжительностью 120 минут с момента инъекции радиофармпрепарата

  1. Исходное состояние (0-70 мин)

  2. Дыхательная проба (70-100 мин):

    Испытуемые будут выполнять три серии задержек дыхания на выдохе (по шесть повторов в каждой серии). Зеленая точка будет отображаться в течение 30 секунд, указывая, что пациент может продолжать дышать нормально в течение 30 секунд. Затем появляется желтая точка на две секунды, указывая, что пациенту необходимо подготовиться к задержке дыхания на выдохе, которая должна начаться в конце выдоха по истечении двух секунд. Затем появляется красная точка, указывающая, что пациент должен задержать дыхание, находясь в полном выдохе или вдохе. Красная точка остается до тех пор, пока пациент не решит возобновить дыхание и нажмет кнопку, чтобы уведомить нас о возобновлении дыхания. Экран становится черным на 60 секунд перед началом следующей последовательности (30 сек. зеленая точка).

  3. Возврат к равновесию (100-120 мин).
Экспериментальный: Здоровые субъекты

Отбор здоровых субъектов будет проводиться для обеспечения соответствия по возрасту и полу.

В ходе исследования будут выполнены следующие процедуры:

  • Гиперкапническая проба
  • ПЭТ/МРТ с [18F]-CPFPX Базовая линия (0-70 мин) Гиперкапническая проба (Задержка дыхания) (70-100 мин) Возврат к равновесию (100-120 мин)
Процедура: 1 Гиперкапническая проба при бодрствовании участника
Здоровый пациент/испытуемый дышит через рот, используя загубник и носовой зажим, через устройство, оснащенное герметично закрытым мешком, который измеряет различные параметры его/ее дыхания. В начале теста здоровый пациент/испытуемый дышит атмосферным воздухом, и его/ее дыхание измеряется. Затем, через несколько минут, здоровый пациент/испытуемый подключается к мешку, дыша в замкнутой системе. Это вызывает постепенное увеличение содержания углекислого газа (CO2) во вдыхаемом воздухе. В это время параметры дыхания будут измеряться, а газообмен изучаться с каждым вдохом. Тест прекращается, когда давление углекислого газа в конце выдоха (PetCO2) достигает 60 мм рт. ст., или в случае непереносимости
Процедура: ПЭТ/МРТ сканирование

ПЭТ/МРТ сканирование будет организовано в 3 части общей продолжительностью 120 минут с момента инъекции радиофармпрепарата

  1. Исходное состояние (0-70 мин)

  2. Дыхательная проба (70-100 мин):

    Испытуемые будут выполнять три серии задержек дыхания на выдохе (по шесть повторов в каждой серии). Зеленая точка будет отображаться в течение 30 секунд, указывая, что пациент может продолжать дышать нормально в течение 30 секунд. Затем появляется желтая точка на две секунды, указывая, что пациенту необходимо подготовиться к задержке дыхания на выдохе, которая должна начаться в конце выдоха по истечении двух секунд. Затем появляется красная точка, указывающая, что пациент должен задержать дыхание, находясь в полном выдохе или вдохе. Красная точка остается до тех пор, пока пациент не решит возобновить дыхание и нажмет кнопку, чтобы уведомить нас о возобновлении дыхания. Экран становится черным на 60 секунд перед началом следующей последовательности (30 сек. зеленая точка).

  3. Возврат к равновесию (100-120 мин).

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Сравнение BPND [18F]-CPFPX в стволовых структурах мозга, участвующих в регуляции дыхания, в условиях гиперкапнии у пациентов с лекарственно-устойчивой эпилепсией с таковым у здоровых субъектов
Временное ограничение: Эмиссия будет регистрироваться в течение 90 минут после инъекции

Все анализы будут проводиться на областях интереса (ROI), определенных как области ствола мозга с BOLD-активацией во время задержки дыхания.

На нормализованных сглаженных изображениях будет проведен дисперсионный анализ (ANCOVA), где возраст, пол и глобальный невытесняемый потенциал связывания (BPND) будут учитываться как неинтересные ковариаты. Статистические параметрические карты t-статистики (SPM(t)) будут рассчитаны для двух контрастов на пациента (пациент с лекарственно-устойчивой эпилепсией - здоровые субъекты и здоровые субъекты - пациент с лекарственно-устойчивой эпилепсией) с порогом P<0.001 нескорректированным на уровне вокселя; порог протяженности 100 вокселей (размером 2ммx2ммx2мм) будет применен на уровне кластера.
Эмиссия будет регистрироваться в течение 90 минут после инъекции

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Сравнение [18F]-CPFPX BPND в кортикальных структурах, участвующих в регуляции дыхания при гиперкапнических условиях, у пациентов с лекарственно-устойчивой эпилепсией с таковым у здоровых субъектов
Временное ограничение: Эмиссия будет регистрироваться в течение 90 минут после инъекции

Все анализы будут проводиться на областях интереса (ROI), определенных как корковые области с BOLD-активацией во время BH.

На нормализованных сглаженных изображениях будет выполнен ANCOVA (дисперсионный анализ с ковариацией), где возраст, пол и глобальный невытесняемый потенциал связывания (BPND) будут учитываться как неинтересные ковариаты. Статистические параметрические карты t-статистики (SPM(t)) будут рассчитаны для двух контрастов на пациента (пациент с фармакорезистентной эпилепсией - здоровые субъекты и здоровые субъекты - пациент с фармакорезистентной эпилепсией) с порогом P<0.001 нескорректированным на уровне вокселя; порог протяженности 100 вокселей (размером 2ммx2ммx2мм) будет применен на уровне кластера.
Эмиссия будет регистрироваться в течение 90 минут после инъекции
Оценка взаимосвязи между [18F]-CPFPX BPND в структурах ствола мозга, участвующих в регуляции дыхания в условиях гиперкапнии, и наклоном HCVR у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией и у здоровых субъектов
Временное ограничение: Эмиссия будет регистрироваться в течение 90 минут после инъекции
HCVR измеряет увеличение минутной вентиляции (VE), вызванное увеличением PETCO2. Наклон HCVR, выраженный в л/мин/мм рт.ст., будет рассчитан из линейной регрессии VE и PETCO2
Эмиссия будет регистрироваться в течение 90 минут после инъекции
Сравнение наклона HCVR у пациентов с лекарственно-устойчивой эпилепсией и у здоровых субъектов
Временное ограничение: будет измеряться во время гиперкапнических тестов между 15-м и 60-м днем после включения
HCVR измеряет увеличение минутной вентиляции (VE), вызванное увеличением PETCO2.
Наклон HCVR, выраженный в л/мин/мм рт.ст., будет рассчитан из линейной регрессии VE и PETCO2
будет измеряться во время гиперкапнических тестов между 15-м и 60-м днем после включения
Оценка взаимосвязи между наклоном HCVR и паттерном BOLD-активации во время задержки дыхания у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией и у здоровых субъектов
Временное ограничение: будет измеряться во время фМРТ-сканирования (30 минут)
Связь между наклоном HCVR и средним % изменением сигнала BOLD в областях интереса (ROI), определенных как ствол мозга или корковые области с активацией BOLD во время задержки дыхания.
будет измеряться во время фМРТ-сканирования (30 минут)
Сравнение региональных объемов ствола мозга на МРТ пациентов с лекарственно-устойчивой эпилепсией со здоровыми субъектами
Временное ограничение: Будет измерено в ходе протокола структурной МРТ, который будет включать 10 минут анатомической визуализации
Объемы серого и белого вещества будут объединены для оценки общего объема мозга для каждого субъекта, который будет использоваться в качестве ковариаты в последующем статистическом моделировании. Двухвыборочные t-тесты будут использоваться для групповых сравнений в SPM (пациенты против здоровых субъектов) с возрастом, полом и общим объемом мозга в качестве ковариат. Сообщаемые P-значения будут скорректированы по семейной ошибке (FWER) (наибольший кластер при P < .05). Анализ связи между VBM и наклоном HCVR будет использовать корреляцию Пирсона с возрастом, полом и общим объемом мозга в качестве ковариат. Сообщаемые P-значения будут скорректированы по семейной ошибке (FWER) (наибольший кластер при P < .05).
Будет измерено в ходе протокола структурной МРТ, который будет включать 10 минут анатомической визуализации
Оценка взаимосвязи между региональными объемами ствола мозга на МРТ и наклоном HCVR у пациентов с лекарственно-устойчивой эпилепсией и у здоровых субъектов
Временное ограничение: Будет измеряться во время протокола структурной МРТ, который будет включать 10 минут анатомической визуализации
Анализ связи между VBM и наклоном HCVR будет использовать корреляцию Пирсона с возрастом, полом и общим объемом мозга в качестве ковариат. Сообщаемые P-значения будут скорректированы по частоте ошибок для семейства (FWER) (наибольший кластер при P < 0,05).
Будет измеряться во время протокола структурной МРТ, который будет включать 10 минут анатомической визуализации
Оценка связи между средним суточным потреблением кофеина (мг/день) и [18F]-СРFPX BPND в стволе мозга и корковых структурах
Временное ограничение: Выбросы будут регистрироваться в течение 90 минут после инъекции

Все анализы будут проводиться на областях интереса (ROI), определенных как ствол мозга и корковые области с BOLD-активацией во время задержки дыхания.

Корреляция Пирсона с возрастом, полом и глобальным потенциалом связывания без вытеснения (BPND) в качестве ковариат
Выбросы будут регистрироваться в течение 90 минут после инъекции

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Hospices Civils de Lyon

Следователи

  • Главный следователь: Sylvain RHEIMS, PUPH, Hospices Civils de Lyon

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Оцененный)

7 августа 2026 г.

Первичное завершение (Оцененный)

7 августа 2028 г.

Завершение исследования (Оцененный)

7 октября 2028 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

26 сентября 2025 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

21 ноября 2025 г.

Первый опубликованный (Действительный)

25 ноября 2025 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

11 августа 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

7 августа 2026 г.

Последняя проверка

1 июля 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 2025-A01888-41

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться