癫痫对脑干腺苷途径的影响及其与觉醒和呼吸反应性的关系 (BRAVE)
癫痫对脑干腺苷通路的影响及其与觉醒和呼吸反应性的关系
尽管在过去25年中不断开发出新的抗癫痫药物，但仍有30%的癫痫患者患有耐药性癫痫发作，并面临癫痫相关并发症的风险，如认知功能障碍、睡眠呼吸障碍或癫痫猝死（SUDEP）。 SUDEP通常发生在睡眠期间、夜间癫痫发作之后，主要源于全身强直阵挛发作（GCS）患者发作后的中枢呼吸功能障碍，这表明呼吸功能障碍与睡眠状态之间的相互作用可能在其病理生理学中发挥作用。
SUDEP患者的尸检数据显示，延髓中参与呼吸控制的神经元群体发生了改变。 因此，旨在减轻发作后呼吸功能障碍严重程度的药物策略已成为预防SUDEP最有希望的方法之一。 然而，迄今为止尚未报道令人鼓舞的结果。
调节觉醒和睡眠的复杂网络与呼吸网络之间的相互联系众多。 它们主要包括化学敏感调节与觉醒系统之间的关系，以确保窒息诱导的觉醒（即对高CO2的觉醒），尤其是通过脑干中血清素（5HT）依赖性连接。 在癫痫患者中，参与觉醒调节的脑干网络改变与呼吸功能障碍之间的联系尚未得到表征。
与5HT类似，腺苷深度参与睡眠和中枢呼吸控制的调节。
癫痫发作会暂时增加细胞外腺苷水平。 腺苷在大脑中的生理效应通过激活两种类型的腺苷受体（ARs）——A1Rs和A2ARs——来介导。 细胞外腺苷通过A1R依赖性抑制基底前脑的谷氨酸能神经元，以及通过A2AR依赖性激活伏隔核中的神经元来促进睡眠。 呼吸也受到A1R和A2AR的抑制。 最重要的是，研究表明耐药性癫痫与ARs皮质表达的长期改变有关。 然而，脑干中是否发生类似的癫痫相关ARs可塑性，并可能参与癫痫的慢性觉醒和呼吸功能障碍，尚未得到研究。
考虑到中枢呼吸控制、觉醒调节和脑干腺苷之间的紧密相互作用，BRAVE研究的主要假设是，癫痫可能导致参与呼吸调节和/或觉醒控制的脑干结构中A1Rs分布的改变，尤其是在高碳酸血症条件下参与呼吸调节的脑干结构中。
该研究结合了临床呼吸特征、形态学、功能和代谢成像，使用CERMEP的混合同步3T MRI-PET扫描仪（Siemens Biograph mMR）。 将PET与解剖和功能MR成像相结合，能够以高空间分辨率非侵入性地在体内绘制受体结合图，并对整个大脑的生理任务进行功能性神经元评估。
研究人员已经进行了呼吸中枢的fMRI研究，显示癫痫患者脑干区域参与中枢呼吸控制的功能变化数量，包括在屏气fMRI期间激活减少。 BRAVE研究将使用与过去研究中相同的呼吸范式。
PET成像将专注于A1R，使用[18F]CPFPX，一种选择性A1R拮抗剂。
研究概览
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Sylvain RHEIMS, PUPH
- 电话号码：+33472357106
- 邮箱：sylvain.rheims@chu-lyon.fr
研究联系人备份
- 姓名：Mathilde LECLERCQ, CP
- 电话号码：+33472355838
- 邮箱：Mathilde.leclercq@chu-lyon.fr
学习地点
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-
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Bron、法国、69500
- Hospices Civils de Lyon
-
接触：
- Mathilde LECLERCQ, CP
- 电话号码：+33472355838
- 邮箱：Mathilde.leclercq@chu-lyon.fr
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接触：
- Sylvain RHEIMS, PH PH
- 电话号码：+33472357106
- 邮箱：sylvain.rheims@chu-lyon.fr
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
对于患者
- 获得研究对象的书面知情同意，且研究对象能够遵守研究要求
- 年龄18至55岁
- 根据国际抗癫痫联盟的定义，诊断为局灶性癫痫或特发性全面性癫痫
- 根据国际抗癫痫联盟的定义，诊断为耐药性癫痫
- 过去18个月内发生≥3次局灶性至双侧强直阵挛发作（FBTCS）
- 对于有生育潜力的女性，在研究参与期间使用有效避孕措施
对于健康志愿者
- 获得研究对象的书面知情同意，且研究对象能够遵守研究要求
- 年龄18至55岁
- 对于有生育潜力的女性，在研究参与期间使用有效避孕措施
排除标准：
对于患者
- 持续或慢性呼吸和/或心功能不全
- 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征
- 正在接受选择性血清素再摄取抑制剂治疗
- MRI禁忌症（存在金属元素，幽闭恐惧症）
- 接受迷走神经刺激或深部脑刺激治疗的患者
- 孕妇、临产妇女或哺乳期妇女（基于V0时的声明）
- 接受精神科治疗的人员
- 被司法或行政决定剥夺自由的人员
- 受法律保护措施（监护、管理）约束的成年人
- 未加入社会保障计划或类似计划受益人的人员
- V2时尿妊娠试验阳性（如适用）
- 对[18F]-CPFPX过敏
对于健康志愿者
- 癫痫病史
- 持续或慢性呼吸和/或心功能不全
- 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征
- 正在接受选择性血清素再摄取抑制剂治疗
- MRI禁忌症（存在金属元素，幽闭恐惧症）
- 孕妇、临产妇女或哺乳期妇女（基于V0时的声明）
- 接受精神科治疗的人员
- 被司法或行政决定剥夺自由的人员
- 受法律保护措施（监护、管理）约束的成年人
- 未加入社会保障计划或类似计划受益人的人员
- V2时尿妊娠试验阳性（如适用）
- 对[18F]-CPFPX过敏
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：基础科学
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：耐药性癫痫患者
根据国际抗癫痫联盟的定义，诊断为耐药性局灶性癫痫或耐药性特发性全面性癫痫。 研究将进行以下程序：
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健康患者/受试者通过口嘴和鼻夹进行口腔呼吸，通过配备有密封袋的装置测量其呼吸的各项参数。
测试开始时，健康患者/受试者呼吸环境空气，并测量其呼吸。
然后，几分钟后，健康患者/受试者连接到袋子，在闭路循环中呼吸。
这导致吸入空气中的二氧化碳（CO2）逐渐增加。
在此期间，将测量呼吸参数，并通过每次呼吸研究气体交换。
当呼气末二氧化碳分压（PetCO2）达到60毫米汞柱时，或出现不耐受情况时，测试停止。
PET/MRI采集将从放射性示踪剂注射开始，分为3个部分，总时长为120分钟
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实验性的：健康受试者
将筛选健康受试者以确保年龄和性别匹配。 研究将执行以下程序：
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健康患者/受试者通过口嘴和鼻夹进行口腔呼吸，通过配备有密封袋的装置测量其呼吸的各项参数。
测试开始时，健康患者/受试者呼吸环境空气，并测量其呼吸。
然后，几分钟后，健康患者/受试者连接到袋子，在闭路循环中呼吸。
这导致吸入空气中的二氧化碳（CO2）逐渐增加。
在此期间，将测量呼吸参数，并通过每次呼吸研究气体交换。
当呼气末二氧化碳分压（PetCO2）达到60毫米汞柱时，或出现不耐受情况时，测试停止。
PET/MRI采集将从放射性示踪剂注射开始，分为3个部分，总时长为120分钟
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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比较药物难治性癫痫患者与健康受试者在高碳酸血症条件下参与呼吸调节的脑干结构中[18F]-CPFPX BPND
大体时间：注射后将采集90分钟的排放数据
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所有分析将在感兴趣区域（ROI）上进行，该区域定义为屏气期间具有BOLD激活的脑干区域。 在标准化平滑图像上，将进行协方差分析（ANCOVA），其中年龄、性别和全局不可置换结合潜力（BPND）将被视为不感兴趣的协变量。 将计算t统计量的统计参数图（SPM(t)），每个患者进行两次对比（耐药性癫痫患者-健康受试者和健康受试者-耐药性癫痫患者），在体素水平上设定阈值P<0.001未校正；在团块水平上应用100个体素（2mm×2mm×2mm）的范围阈值。 |
注射后将采集90分钟的排放数据
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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比较药物难治性癫痫患者在[18F]-CPFPX高碳酸血症条件下参与呼吸调节的皮质结构中的BPND与健康受试者的BPND
大体时间：注射后将采集90分钟的发射数据
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所有分析将在感兴趣区域（ROI）上进行，该区域定义为屏气（BH）期间具有BOLD激活的皮层区域。 在标准化平滑图像上，将进行协方差分析（ANCOVA），其中年龄、性别和全局不可置换结合电位（BPND）将作为无关协变量纳入考虑。 将为每位患者计算两个对比（耐药性癫痫患者-健康受试者和健康受试者-耐药性癫痫患者）的t统计量统计参数图（SPM(t)），体素水平阈值设为P<0.001未校正；在团块水平将应用100个体素（2mm×2mm×2mm）的范围阈值。 |
注射后将采集90分钟的发射数据
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评估药物难治性癫痫患者和健康受试者中，高碳酸血症条件下脑干呼吸调节结构中的[18F]-CPFPX BPND与HCVR斜率之间的关系
大体时间：注射后将采集90分钟的排放数据
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HCVR 测量由 PETCO2 增加引起的分钟通气量（VE）的增加。
HCVR 斜率，以 L/min/mmHg 表示，将通过 VE 和 PETCO2 的线性回归计算得出。
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注射后将采集90分钟的排放数据
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耐药性癫痫患者与健康受试者的HCVR斜率比较
大体时间：将在纳入后第15天至第60天之间的高碳酸血症挑战期间进行测量
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HCVR测量由PETCO2增加引起的分钟通气量（VE）的增加。
HCVR斜率（以L/min/mmHg表示）将通过VE和PETCO2的线性回归计算得出。
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将在纳入后第15天至第60天之间的高碳酸血症挑战期间进行测量
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评估药物难治性癫痫患者和健康受试者在屏气期间BOLD激活模式与HCVR斜率之间的关系
大体时间：将在功能性磁共振成像（fMRI）采集过程中（30分钟）测量
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HCVR斜率与感兴趣区域（ROI）中BOLD信号平均百分比变化之间的关系，其中ROI定义为屏气期间出现BOLD激活的脑干或皮层区域。
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将在功能性磁共振成像（fMRI）采集过程中（30分钟）测量
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比较药物难治性癫痫患者与健康受试者在磁共振成像上的脑干区域体积
大体时间：将在结构磁共振成像方案期间测量，该方案将包括10分钟的解剖成像
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灰质和白质体积将被合并，以估计每位受试者的总脑体积，该体积将在后续统计建模中作为协变量使用。
在SPM中，将使用双样本t检验进行组间比较（患者与健康受试者），并以年龄、性别和总脑体积作为协变量。
报告的P值将进行家族误差率（FWER）校正（最大簇在P < .05时）。
VBM与HCVR斜率之间的关系分析将使用Pearson相关，并以年龄、性别和总脑体积作为协变量。
报告的P值将进行家族误差率（FWER）校正（最大簇在P < .05时）。
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将在结构磁共振成像方案期间测量，该方案将包括10分钟的解剖成像
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评估药物难治性癫痫患者与健康受试者大脑脑干区域MRI体积与高碳酸血症通气反应斜率的关系
大体时间：将在结构性MRI协议期间测量，其中包括10分钟的解剖成像
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VBM与HCVR斜率之间关系的分析将使用Pearson相关性，并以年龄、性别和全脑总体积作为协变量。
报告的P值将经过家族误差率（FWER）校正（最大聚类P < 0.05）。
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将在结构性MRI协议期间测量，其中包括10分钟的解剖成像
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评估平均每日咖啡因摄入量（毫克/天）与脑干和皮质结构中[18F]-CPFPX BPND之间的关系
大体时间：注射后将采集90分钟的发射数据
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所有分析将在感兴趣区域（ROI）上进行，定义为屏气期间出现BOLD激活的脑干和皮层区域。 以年龄、性别和全局非置换结合潜能（BPND）作为协变量进行皮尔逊相关分析 |
注射后将采集90分钟的发射数据
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Sylvain RHEIMS, PUPH、Hospices Civils de Lyon
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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