Auswirkungen von Epilepsie auf den Adenosin-Stoffwechselweg im Hirnstamm und seine Beziehung zu Arousal und Atemreaktivität (BRAVE)
Auswirkungen von Epilepsie auf den Adenosin-Weg im Hirnstamm und dessen Beziehung zu Arousal und respiratorischer Reaktivität
Trotz der kontinuierlichen Entwicklung neuer Antiepileptika in den letzten 25 Jahren leiden 30 % der Patienten mit Epilepsie unter medikamentenresistenten Anfällen und sind dem Risiko epilepsiebedingter Komplikationen wie kognitiver Dysfunktionen, schlafbezogener Atmungsstörungen oder plötzlichem unerwartetem Tod bei Epilepsie (SUDEP) ausgesetzt. SUDEP tritt typischerweise während des Schlafs auf, nach einem nächtlichen Anfall, und resultiert hauptsächlich aus einer postiktalen zentralen Atmungsdysfunktion bei Patienten mit generalisierten Krampfanfällen (GCS), was darauf hindeutet, dass die Interaktion zwischen Atmungsdysfunktion und Schlafzustand eine Rolle in ihrer Pathophysiologie spielen könnte.
Post-mortem-Daten bei SUDEP-Patienten zeigten Veränderungen von Neuronenpopulationen, die an der Atmungskontrolle im Markhirn beteiligt sind. Dementsprechend haben pharmakologische Strategien, die darauf abzielen, die Schwere der postiktalen Atmungsdysfunktion zu reduzieren, als einer der vielversprechendsten Wege zur Prävention von SUDEP erschienen. Bisher wurden jedoch keine ermutigenden Ergebnisse berichtet.
Die Verbindungen zwischen dem komplexen Netzwerk, das Erregung und Schlaf reguliert, und dem Atmungsnetzwerk sind zahlreich. Sie umfassen primär die Beziehung zwischen chemosensitiver Regulation und dem Erregungssystem, um eine asphyxieinduzierte Erregung sicherzustellen (d. h. Erregung durch erhöhtes CO2), insbesondere über serotoninabhängige (5HT) Verbindungen im Hirnstamm. Der Zusammenhang zwischen Veränderungen der Hirnstammnetzwerke, die an der Erregungsregulation beteiligt sind, und der Atmungsdysfunktion wurde bei Patienten mit Epilepsie noch nicht charakterisiert.
Wie 5HT ist Adenosin tief in die Regulation von Schlaf und zentraler Atmungskontrolle involviert.
Anfälle erhöhen vorübergehend die extrazellulären Adenosinspiegel. Die physiologischen Effekte von Adenosin im Gehirn werden durch die Aktivierung von zwei Arten von Adenosinrezeptoren (ARs), A1Rs und A2ARs, vermittelt. Extrazelluläres Adenosin fördert Schlaf über A1R-abhängige Hemmung glutamaterger Neuronen im basalen Vorderhirn, aber auch über A2AR-abhängige Aktivierung von Neuronen im Nucleus accumbens. Die Atmung wird ebenfalls durch A1R und A2AR gehemmt. Am wichtigsten ist, dass gezeigt wurde, dass medikamentenresistente Epilepsie mit langfristigen Veränderungen der kortikalen AR-Expression assoziiert ist. Ob jedoch eine ähnliche epilepsiebedingte Plastizität von ARs im Hirnstamm auftritt und zu chronischer Erregungs- und Atmungsdysfunktion bei Epilepsie beitragen könnte, wurde nie untersucht.
In Anbetracht des engen Zusammenspiels zwischen zentraler Atmungskontrolle, Erregungsregulation und Hirnstammadenosin ist die Haupthypothese der BRAVE-Studie, dass Epilepsie zu Veränderungen der Verteilung von A1Rs in den Hirnstammstrukturen führen könnte, die an der Atmungsregulation und/oder Erregungskontrolle beteiligt sind, insbesondere in den Hirnstammstrukturen, die an der Atmungsregulation unter hyperkapnischen Bedingungen beteiligt sind.
Die Studie kombiniert klinische Atmungscharakterisierung, morphologische, funktionelle und metabolische Bildgebung unter Verwendung des hybriden simultanen 3T-MRT-PET-Scanners (Siemens Biograph mMR) des CERMEP. Die Kombination von PET mit anatomischer und funktioneller MRT-Bildgebung ermöglicht eine nicht-invasive in-vivo-Kartierung der Rezeptorbindung und funktionelle neuronale Bewertung einer physiologischen Aufgabe im gesamten Gehirn mit hoher räumlicher Auflösung.
Die Forscher haben bereits fMRT-Studien von Atmungszentren durchgeführt, die eine Reihe funktioneller Veränderungen in Hirnstammregionen zeigten, die an der zentralen Kontrolle der Atmung beteiligt sind, einschließlich reduzierter Aktivierung während der Atemanhalte-fMRT bei Patienten mit Epilepsie. Die BRAVE-Studie wird dasselbe Atmungsparadigma verwenden wie in dieser früheren Studie.
Die PET-Bildgebung wird auf A1R fokussiert, unter Verwendung von [18F]CPFPX, einem selektiven A1R-Antagonisten.
Studienübersicht
Status
Intervention / Behandlung
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Sylvain RHEIMS, PUPH
- Telefonnummer: +33472357106
- E-Mail: sylvain.rheims@chu-lyon.fr
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Mathilde LECLERCQ, CP
- Telefonnummer: +33472355838
- E-Mail: Mathilde.leclercq@chu-lyon.fr
Studienorte
-
-
-
Bron, Frankreich, 69500
- Hospices Civils de Lyon
-
Kontakt:
- Mathilde LECLERCQ, CP
- Telefonnummer: +33472355838
- E-Mail: Mathilde.leclercq@chu-lyon.fr
-
Kontakt:
- Sylvain RHEIMS, PH PH
- Telefonnummer: +33472357106
- E-Mail: sylvain.rheims@chu-lyon.fr
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Für Patienten
- Schriftliche Einwilligungserklärung vom Studienteilnehmer eingeholt und Fähigkeit des Studienteilnehmers, den Anforderungen der Studie nachzukommen
- Alter von 18 bis 55 Jahren
- Diagnose von fokaler Epilepsie oder idiopathischer generalisierter Epilepsie, wie von der Internationalen Liga gegen Epilepsie definiert
- Diagnose von therapierefraktärer Epilepsie, wie von der Internationalen Liga gegen Epilepsie definiert
- Patienten mit ≥3 fokalen zu bilateralen tonisch-klonischen Anfällen (FBTCS) in den letzten 18 Monaten
- Für Frauen im gebärfähigen Alter, Verwendung wirksamer Verhütungsmethoden während der Studienteilnahme
Für gesunde Freiwillige
- Schriftliche Einwilligungserklärung vom Studienteilnehmer eingeholt und Fähigkeit des Studienteilnehmers, den Anforderungen der Studie nachzukommen
- Alter von 18 bis 55 Jahren
- Für Frauen im gebärfähigen Alter, Verwendung wirksamer Verhütungsmethoden während der Studienteilnahme
Ausschlusskriterien:
Für Patienten
- Laufende oder chronische respiratorische und/oder kardiale Insuffizienz
- Obstruktives Schlafapnoe-Syndrom
- Laufende Behandlung mit selektivem Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
- MRI-Kontraindikation (Vorhandensein metallischer Elemente, Klaustrophobie)
- Patient behandelt mit Vagusnervstimulation oder tiefer Hirnstimulation
- Schwangere Frauen, Frauen in den Wehen oder stillende Frauen, basierend auf Angaben bei V0
- Personen unter psychiatrischer Betreuung
- Personen, denen die Freiheit durch gerichtliche oder verwaltungsrechtliche Entscheidung entzogen wurde
- Erwachsene unter rechtlicher Betreuungsmaßnahme (Vormundschaft, Pflegschaft)
- Personen, die nicht einer sozialen Sicherheitsregelung angeschlossen sind oder Begünstigte einer ähnlichen Regelung
- Positiver Urin-Schwangerschaftstest bei V2, falls zutreffend
- Überempfindlichkeit gegenüber [18F]-CPFPX
Für gesunde Freiwillige
- Anamnese von Epilepsie
- Laufende oder chronische respiratorische und/oder kardiale Insuffizienz
- Obstruktives Schlafapnoe-Syndrom
- Laufende Behandlung mit selektivem Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
- MRI-Kontraindikation (Vorhandensein metallischer Elemente, Klaustrophobie)
- Schwangere Frauen, Frauen in den Wehen oder stillende Frauen, basierend auf Angaben bei V0
- Personen unter psychiatrischer Betreuung
- Personen, denen die Freiheit durch gerichtliche oder verwaltungsrechtliche Entscheidung entzogen wurde
- Erwachsene unter rechtlicher Betreuungsmaßnahme (Vormundschaft, Pflegschaft)
- Personen, die nicht einer sozialen Sicherheitsregelung angeschlossen sind oder Begünstigte einer ähnlichen Regelung
- Positiver Urin-Schwangerschaftstest bei V2, falls zutreffend
- Überempfindlichkeit gegenüber [18F]-CPFPX
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Patienten mit medikamentenresistenter Epilepsie
Diagnose von refraktärer fokaler Epilepsie oder refraktärer idiopathischer generalisierter Epilepsie, wie von der Internationalen Liga gegen Epilepsie definiert. Die folgenden Verfahren werden als Teil der Forschung durchgeführt:
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Der gesunde Patient/Proband atmet durch den Mund, mit einem Mundstück und einem Nasenclip, durch ein Gerät, das mit einem hermetisch verschlossenen Beutel ausgestattet ist, der die verschiedenen Parameter seiner/ihrer Atmung misst.
Zu Beginn des Tests atmet der gesunde Patient/Proband Umgebungsluft und seine/ihre Atmung wird gemessen.
Dann, nach einigen Minuten, wird der gesunde Patient/Proband an den Beutel angeschlossen und atmet in einem geschlossenen Kreislauf.
Dies führt zu einem allmählichen Anstieg des Kohlendioxids (CO2) in der eingeatmeten Luft.
Während dieser Zeit werden Atemparameter gemessen und Gasaustausch mit jedem Atemzug untersucht.
Der Test wird gestoppt, wenn der endtidale Kohlendioxidpartialdruck (PetCO2) 60 mm Hg erreicht oder bei Unverträglichkeit
Die PET/MRT-Akquisition wird in 3 Teile mit einer Gesamtdauer von 120 Minuten ab der Injektion des Radiotracers organisiert
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Experimental: Gesunde Probanden
Die Auswahl gesunder Probanden wird durchgeführt, um eine Alters- und Geschlechtsangleichung sicherzustellen. Die folgenden Verfahren werden im Rahmen der Forschung durchgeführt:
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Der gesunde Patient/Proband atmet durch den Mund, mit einem Mundstück und einem Nasenclip, durch ein Gerät, das mit einem hermetisch verschlossenen Beutel ausgestattet ist, der die verschiedenen Parameter seiner/ihrer Atmung misst.
Zu Beginn des Tests atmet der gesunde Patient/Proband Umgebungsluft und seine/ihre Atmung wird gemessen.
Dann, nach einigen Minuten, wird der gesunde Patient/Proband an den Beutel angeschlossen und atmet in einem geschlossenen Kreislauf.
Dies führt zu einem allmählichen Anstieg des Kohlendioxids (CO2) in der eingeatmeten Luft.
Während dieser Zeit werden Atemparameter gemessen und Gasaustausch mit jedem Atemzug untersucht.
Der Test wird gestoppt, wenn der endtidale Kohlendioxidpartialdruck (PetCO2) 60 mm Hg erreicht oder bei Unverträglichkeit
Die PET/MRT-Akquisition wird in 3 Teile mit einer Gesamtdauer von 120 Minuten ab der Injektion des Radiotracers organisiert
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Vergleich der [18F]-CPFPX BPND in den Hirnstammstrukturen, die an der Atmungsregulation unter hyperkapnischen Bedingungen beteiligt sind, bei Patienten mit medikamentenresistenter Epilepsie mit der von gesunden Probanden
Zeitfenster: Die Emission wird über 90 Minuten nach der Injektion aufgenommen
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Alle Analysen werden an Regionen von Interesse (ROI) durchgeführt, definiert als Hirnstammregionen mit BOLD-Aktivierung während BH. Auf den normalisierten geglätteten Bildern wird eine ANCOVA (Kovarianzanalyse) durchgeführt, bei der Alter, Geschlecht und das globale nicht verdrängbare Bindungspotential (BPND) als Kovariaten ohne Interesse berücksichtigt werden. Statistische parametrische Karten der t-Statistik (SPM(t)) werden für zwei Kontraste pro Patient (Patient mit medikamentenresistenter Epilepsie - gesunde Probanden und gesunde Probanden - Patient mit medikamentenresistenter Epilepsie) mit einem Schwellenwert von P<0.001 unkorrigiert auf der Voxel-Ebene berechnet; ein Ausdehnungsschwellenwert von 100 Voxeln (von 2mmx2mmx2mm) wird auf der Cluster-Ebene angewendet. |
Die Emission wird über 90 Minuten nach der Injektion aufgenommen
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Vergleich der [18F]-CPFPX BPND in den kortikalen Strukturen, die an der Atmungsregulation unter hyperkapnischen Bedingungen beteiligt sind, bei Patienten mit medikamentenresistenter Epilepsie mit derjenigen gesunder Probanden
Zeitfenster: Die Emission wird über 90 Minuten nach der Injektion erfasst
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Alle Analysen werden an Regionen von Interesse (ROI) durchgeführt, definiert als kortikale Regionen mit BOLD-Aktivierung während BH. An den normalisierten geglätteten Bildern wird eine ANCOVA (Kovarianzanalyse) durchgeführt, wobei Alter, Geschlecht und globales nicht verdrängbares Bindungspotential (BPND) als Kovariaten ohne Interesse berücksichtigt werden. Statistische parametrische Karten der t-Statistik (SPM(t)) werden für zwei Kontraste pro Patient (Patient mit medikamentenresistenter Epilepsie - gesunde Probanden und gesunde Probanden - Patient mit medikamentenresistenter Epilepsie) mit einem Schwellenwert von P<0,001 unkorrigiert auf Voxel-Ebene berechnet; ein Ausdehnungsschwellenwert von 100 Voxeln (von 2mmx2mmx2mm) wird auf Cluster-Ebene angewendet. |
Die Emission wird über 90 Minuten nach der Injektion erfasst
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Evaluierung der Beziehung zwischen [18F]-CPFPX BPND in den Hirnstammstrukturen, die an der Atemregulation unter hyperkapnischen Bedingungen beteiligt sind, und der HCVR-Steigung bei Patienten mit medikamentenresistenter Epilepsie und bei gesunden Probanden
Zeitfenster: Die Emission wird über 90 Minuten nach der Injektion erfasst
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HCVR misst die durch eine Erhöhung des PETCO2 induzierte Zunahme der Minutenventilation (VE).
Die HCVR-Steigung, ausgedrückt in L/min/mmHg, wird aus der linearen Regression von VE und PETCO2 berechnet
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Die Emission wird über 90 Minuten nach der Injektion erfasst
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Vergleich der HCVR-Steigung bei Patienten mit medikamentenresistenter Epilepsie und bei gesunden Probanden
Zeitfenster: wird während hyperkapnischer Belastungen zwischen Tag 15 und Tag 60 nach Einschluss gemessen
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HCVR misst die durch eine Erhöhung von PETCO2 induzierte Zunahme der Minutenventilation (VE).
Die HCVR-Steigung, ausgedrückt in L/min/mmHg, wird aus der linearen Regression von VE und PETCO2 berechnet
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wird während hyperkapnischer Belastungen zwischen Tag 15 und Tag 60 nach Einschluss gemessen
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Bewertung des Zusammenhangs zwischen der HCVR-Steigung und dem Muster der BOLD-Aktivierung während des BH bei Patienten mit medikamentenresistenter Epilepsie und bei gesunden Probanden
Zeitfenster: wird während der fMRT-Akquisition (30 Minuten) gemessen
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Beziehung zwischen der HCVR-Steigung und der mittleren %-Änderung des BOLD-Signals in den Regionen von Interesse (ROI), definiert als Hirnstamm oder kortikale Regionen mit BOLD-Aktivierung während des Atemanhaltens (BH).
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wird während der fMRT-Akquisition (30 Minuten) gemessen
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Vergleich der regionalen Hirnstammvolumina in der MRT von Patienten mit medikamentenresistenter Epilepsie mit denen gesunder Probanden
Zeitfenster: Wird während des strukturellen MRT-Protokolls gemessen, das 10 Minuten anatomische Bildgebung umfasst
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Die graue und weiße Substanz Volumina werden kombiniert, um das Gesamthirnvolumen für jeden Probanden zu schätzen, welches als Kovariate in nachfolgenden statistischen Modellen verwendet wird.
Zweistichproben-t-Tests werden für Gruppenvergleiche in SPM verwendet (Patienten versus gesunde Probanden), mit Alter, Geschlecht und Gesamthirnvolumen als Kovariaten.
Berichtete P-Werte werden familienweise Fehlerrate (FWER)-korrigiert (größter Cluster bei P < .05).
Die Analyse der Beziehung zwischen VBM und HCVR-Steigung verwendet Pearsons Korrelation mit Alter, Geschlecht und Gesamthirnvolumen als Kovariaten.
Berichtete P-Werte werden familienweise Fehlerrate (FWER)-korrigiert (größter Cluster bei P < .05).
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Wird während des strukturellen MRT-Protokolls gemessen, das 10 Minuten anatomische Bildgebung umfasst
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Bewertung der Beziehung zwischen den regionalen Hirnstammvolumina in der MRT und der HCVR-Steigung bei Patienten mit medikamentenresistenter Epilepsie und bei gesunden Probanden
Zeitfenster: Wird während des strukturellen MRT-Protokolls gemessen, das 10 Minuten anatomische Bildgebung umfasst
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Die Analyse der Beziehung zwischen VBM und HCVR-Steigung wird die Pearson-Korrelation mit Alter, Geschlecht und Gesamthirnvolumen als Kovariaten verwenden.
Berichtete P-Werte werden familienweise Fehlerrate (FWER)-korrigiert (größter Cluster bei P < .05).
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Wird während des strukturellen MRT-Protokolls gemessen, das 10 Minuten anatomische Bildgebung umfasst
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Evaluating the relation between mean daily intake of caffeine (mg/day) and the [18F]-CPFPX BPND in the brainstem and cortical structures
Zeitfenster: Die Emission wird über 90 Minuten nach der Injektion erfasst
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Alle Analysen werden an Regionen von Interesse (ROI) durchgeführt, die als Hirnstamm und kortikale Regionen mit BOLD-Aktivierung während der Atemanhaltephase definiert sind. Pearson-Korrelation mit Alter, Geschlecht und globaler nicht-verdrängbarer Bindungspotential (BPND) als Kovariaten |
Die Emission wird über 90 Minuten nach der Injektion erfasst
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Sylvain RHEIMS, PUPH, Hospices Civils de Lyon
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Geschätzt)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
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