Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Effekten av epilepsi på adenosinveien i hjernestammen og dens forhold til oppvåkning og respirasjonsreaktivitet (BRAVE)

7. august 2026 oppdatert av: Hospices Civils de Lyon

Innvirkning av epilepsi på adenosinveien i hjernestammen og dets forhold til oppvåkning og pustereaktivitet

Til tross for kontinuerlig utvikling av nye antiepileptiske medisiner de siste 25 årene, lider 30% av pasienter med epilepsi av medikamentresistente anfall og er i risiko for epilepsirelaterte komplikasjoner, som kognitive dysfunksjoner, søvnforstyrrelser eller plutselig og uventet død i epilepsi (SUDEP). SUDEP oppstår vanligvis under søvn, etter et nattlig anfall, og skyldes primært en postiktal sentral respirasjonsdysfunksjon hos pasienter med generaliserte krampeanfall (GCS), noe som tyder på at samspillet mellom respirasjonsdysfunksjon og søvntilstand kan spille en rolle i dens patofysiologi.

Post-mortem-data hos SUDEP-pasienter viste forandringer i nevronpopulasjoner involvert i respirasjonskontroll i medulla oblongata. Følgelig har farmakologiske strategier rettet mot å redusere alvorligheten av postiktal respirasjonsdysfunksjon vist seg som en av de mest lovende måtene å forebygge SUDEP på. Imidlertid har ingen oppmuntrende resultater hittil blitt rapportert.

Forbindelsene mellom det komplekse nettverket som regulerer oppvåkning og søvn og respirasjonsnettverket er tallrike. De inkluderer primært forholdet mellom kjemosensitiv regulering og oppvåkningssystem for å sikre asfyksi-indusert oppvåkning (dvs. oppvåkning til forhøyet CO2), spesielt gjennom serotonin (5HT)-avhengige forbindelser i hjernestammen. Forbindelsen mellom forandringer i hjernestamme-nettverkene involvert i oppvåkningsregulering og respirasjonsdysfunksjon har ikke blitt karakterisert hos pasienter med epilepsi ennå.

Som 5HT er adenosin dypt implisert i reguleringen av søvn og sentral respirasjonskontroll.

Anfall øker midlertidig ekstracellulære adenosinnivåer. Adenosin sine fysiologiske effekter i hjernen formidles gjennom aktivering av to typer adenosinreseptorer (AR), A1R og A2AR. Ekstracellulært adenosin fremmer søvn via A1R-avhengig hemming av glutamaterge nevroner i basale forbjernen, men også via A2AR-avhengig aktivering av nevroner i nucleus accumbens. Respirasjonen hemmes også av A1R og A2AR. Viktigst av alt er det vist at medikamentresistent epilepsi er assosiert med langsiktige forandringer i ARs kortikale uttrykk. Imidlertid har det aldri blitt undersøkt om en tilsvarende epilepsirelatert plasticitet av AR oppstår i hjernestammen og kan bidra til kronisk oppvåknings- og respirasjonsdysfunksjon i epilepsi.

Med tanke på det tette samspillet mellom sentral respirasjonskontroll, oppvåkningsregulering og hjernestamme-adenosin, er hovedhypotesen i BRAVE-studien at epilepsi kan føre til forandringer i distribusjonen av A1R i hjernestammestrukturene involvert i respirasjonsregulering og/eller oppvåkningskontroll, spesielt i hjernestammestrukturene involvert i respirasjonsregulering under hyperkapniske forhold.

Studien kombinerer klinisk respirasjonskarakterisering, morfologisk, funksjonell og metabolsk bildedannelse, ved bruk av den hybride simultane 3T MRI-PET-scanneren (Siemens Biograph mMR) ved CERMEP. Å kombinere PET med anatomisk og funksjonell MR-bildedannelse muliggjør ikke-invasiv in vivo kartlegging av reseptorbinding og funksjonell nevronvurdering av en fysiologisk oppgave i hele hjernen med høy romlig oppløsning.

Forskerne har allerede utført fMRI-studier av respirasjonssentere, som viste en rekke funksjonelle forandringer i hjernestammeregioner som deltar i den sentrale kontrollen av respirasjon, inkludert redusert aktivering under pustehold-fMRI, hos pasienter med epilepsi. BRAVE-studien vil bruke det samme respirasjonsparadigmet som det som ble brukt i denne tidligere studien.

PET-bildedannelse vil være fokusert på A1R, ved bruk av [18F]CPFPX, en selektiv A1R-antagonist.

Studieoversikt

Status

Har ikke rekruttert ennå

Forhold

Intervensjon / Behandling

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Antatt)

50

Fase

  • Ikke aktuelt

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

Studer Kontakt Backup

Studiesteder

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

  • Voksen

Tar imot friske frivillige

Ja

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • For pasienter

    1. Skriftlig informert samtykke innhentet fra studiedeltaker og evne for studiedeltaker til å følge studiens krav
    2. Alder 18 til 55 år
    3. Diagnose med fokal epilepsi eller idiopatisk generalisert epilepsi, som definert av International League Against Epilepsy
    4. Diagnose med refraktær epilepsi, som definert av International League Against Epilepsy
    5. Pasienter med ≥3 fokale til bilaterale tonisk-kloniske anfall (FBTCS) i løpet av de siste 18 månedene
    6. For kvinner i fruktbar alder, bruk effektiv prevensjon under studieperioden

  • For friske frivillige

    1. Skriftlig informert samtykke innhentet fra studiedeltaker og evne for studiedeltaker til å følge studiens krav
    2. Alder 18 til 55 år
    3. For kvinner i fruktbar alder, bruk effektiv prevensjon under studieperioden

Eksklusjonskriterier:

  • For pasienter

    1. Pågående eller kronisk respirasjons- og/eller hjerteinsuffisiens
    2. Obstruktiv søvnapnesyndrom
    3. Pågående behandling med selektiv serotonin gjenopptakshemmer
    4. MRI-kontraindikasjon (tilstedeværelse av metalliske elementer, klaustrofobi)
    5. Pasient behandlet med vagusnervestimulering eller dyp hjerneestimulering
    6. Gravide kvinner, kvinner i fødsel eller ammende kvinner, basert på erklæringer ved V0
    7. Personer under psykiatrisk behandling
    8. Personer fratatt friheten ved en juridisk eller administrativ avgjørelse
    9. Voksne underlagt en juridisk beskyttelsesordning (vergemål, kuratelle)
    10. Personer som ikke er tilknyttet et trygdesystem eller mottakere av et lignende ordning
    11. Positiv urinsvangerskapstest ved V2, hvis aktuelt
    12. Overfølsomhet for [18F]-CPFPX

  • For friske frivillige

    1. Historikk med epilepsi
    2. Pågående eller kronisk respirasjons- og/eller hjerteinsuffisiens
    3. Obstruktiv søvnapnesyndrom
    4. Pågående behandling med selektiv serotonin gjenopptakshemmer
    5. MRI-kontraindikasjon (tilstedeværelse av metalliske elementer, klaustrofobi)
    6. Gravide kvinner, kvinner i fødsel eller ammende kvinner, basert på erklæringer ved V0
    7. Personer under psykiatrisk behandling
    8. Personer fratatt friheten ved en juridisk eller administrativ avgjørelse
    9. Voksne underlagt en juridisk beskyttelsesordning (vergemål, kuratelle)
    10. Personer som ikke er tilknyttet et trygdesystem eller mottakere av et lignende ordning
    11. Positiv urinsvangerskapstest ved V2, hvis aktuelt
    12. Overfølsomhet for [18F]-CPFPX

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Grunnvitenskap
  • Tildeling: Ikke-randomisert
  • Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Pasienter med legemiddelresistent epilepsi

Diagnose av refraktær fokal epilepsi eller refraktær idiopatisk generalisert epilepsi, som definert av International League Against Epilepsy.

Følgende prosedyrer vil bli utført som en del av forskningen:

  • Hyperkapnisk utfordring
  • PET/MRI-opptak med [18F]-CPFPX Baseline (0-70 min) Hyperkapnisk utfordring (åndedrettsstans) (70-100 min) Tilbake til likevekt (100-120 min)
Fremgangsmåte: 1 Hyperkapnisk utfordring mens deltakeren er våken
Den friske pasienten/deltakeren puster gjennom munnen, ved hjelp av et munnstykke og en neseklemme, gjennom en innretning utstyrt med en hermetisk forseglet pose som måler de ulike parameterne for hans/hennes pust.
I starten av testen puster den friske pasienten/deltakeren omgivelsesluft og hans eller hennes pusting måles.
Deretter, etter noen få minutter, kobles den friske pasienten/deltakeren til posen og puster i et lukket kretsløp.
Dette forårsaker en gradvis økning i karbondioksid (CO2) i innåndingsluften.
I løpet av denne tiden vil pusteparametere bli målt og gassutvekslinger studert med hvert pust.
Testen stoppes når endetidspunkt karbondioksidtrykket (PetCO2) når 60 mm Hg, eller ved intoleranse
Fremgangsmåte: PET/MRI-innsamling

PET/MRI-opptaket vil bli organisert i 3 deler med en total varighet på 120 minutter fra injeksjonen av radiotracer

  1. Baseline (0-70 min)

  2. Respiratorisk utfordring (70-100 min):

    Pasientene vil utføre tre serier med ekspiratorisk pustestans (seks repetisjoner under hver serie). En grønn prikk vil vises i 30 sekunder, noe som indikerer at pasienten fortsatt kan puste normalt i 30 sekunder. Deretter vises en gul prikk i to sekunder, noe som indikerer at pasienten må forberede seg på en ekspiratorisk pustestans som skal starte ved slutten av en utpusting og ved slutten av de to sekundene. Deretter vises en rød prikk som indikerer at pasienten må holde pusten mens han/hun er i full utpusting eller innpusting. Den røde prikken forblir til pasienten bestemmer seg for å puste igjen og trykker på en knapp for å varsle om gjenopptagelse av pusting. Skjermen blir svart i 60 sekunder før en annen sekvens starter (30 sek. grønn prikk).

  3. Tilbake til likevekt (100-120 min).
Eksperimentell: Friske forsøkspersoner

Utvelgelse av friske forsøkspersoner vil bli utført for å sikre alders- og kjønnsjustering.

Følgende prosedyrer vil bli utført som en del av forskningen:

  • Hyperkapnisk utfordring
  • PET/MRI-innsamling med [18F]-CPFPX Baseline (0-70 min) Hyperkapnisk utfordring (Pustestans) (70-100 min) Tilbake til likevekt (100-120 min)
Fremgangsmåte: 1 Hyperkapnisk utfordring mens deltakeren er våken
Den friske pasienten/deltakeren puster gjennom munnen, ved hjelp av et munnstykke og en neseklemme, gjennom en innretning utstyrt med en hermetisk forseglet pose som måler de ulike parameterne for hans/hennes pust.
I starten av testen puster den friske pasienten/deltakeren omgivelsesluft og hans eller hennes pusting måles.
Deretter, etter noen få minutter, kobles den friske pasienten/deltakeren til posen og puster i et lukket kretsløp.
Dette forårsaker en gradvis økning i karbondioksid (CO2) i innåndingsluften.
I løpet av denne tiden vil pusteparametere bli målt og gassutvekslinger studert med hvert pust.
Testen stoppes når endetidspunkt karbondioksidtrykket (PetCO2) når 60 mm Hg, eller ved intoleranse
Fremgangsmåte: PET/MRI-innsamling

PET/MRI-opptaket vil bli organisert i 3 deler med en total varighet på 120 minutter fra injeksjonen av radiotracer

  1. Baseline (0-70 min)

  2. Respiratorisk utfordring (70-100 min):

    Pasientene vil utføre tre serier med ekspiratorisk pustestans (seks repetisjoner under hver serie). En grønn prikk vil vises i 30 sekunder, noe som indikerer at pasienten fortsatt kan puste normalt i 30 sekunder. Deretter vises en gul prikk i to sekunder, noe som indikerer at pasienten må forberede seg på en ekspiratorisk pustestans som skal starte ved slutten av en utpusting og ved slutten av de to sekundene. Deretter vises en rød prikk som indikerer at pasienten må holde pusten mens han/hun er i full utpusting eller innpusting. Den røde prikken forblir til pasienten bestemmer seg for å puste igjen og trykker på en knapp for å varsle om gjenopptagelse av pusting. Skjermen blir svart i 60 sekunder før en annen sekvens starter (30 sek. grønn prikk).

  3. Tilbake til likevekt (100-120 min).

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Sammenligning av [18F]-CPFPX BPND i hjernestamme-strukturer involvert i respirasjonsregulering under hyperkapnisk tilstand hos pasienter med legemiddelresistent epilepsi med den hos friske forsøkspersoner
Tidsramme: Emission vil bli oppnådd over 90 minutter etter injeksjon

Alle analyser vil bli utført på områder av interesse (ROI), definert som hjernestammeområder med BOLD-aktivering under åndedrettsstopp.

På de normaliserte jevnede bildene vil en ANCOVA (kovariansanalyse) bli utført, hvor alder, kjønn og global ikke-flyttbar bindingspotensial (BPND) vil bli tatt hensyn til som kovariater uten interesse. Statistiske parametriske kart over t-statistikken (SPM(t)) vil bli beregnet for to kontraster per pasient (pasient med legemiddelresistent epilepsi - friske subjekter og friske subjekter - pasient med legemiddelresistent epilepsi) med en terskel på P<0,001 ukorrigert på vokselnivå; en utstreknings terskel på 100 voksler (på 2mmx2mmx2mm) vil bli anvendt på klynge nivå
Emission vil bli oppnådd over 90 minutter etter injeksjon

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Sammenligning av [18F]-CPFPX BPND i de kortikale strukturene involvert i respirasjonsregulering under hyperkapnisk tilstand hos pasienter med medikamentresistent epilepsi med den hos friske forsøkspersoner
Tidsramme: Emission vil bli oppnådd over 90 minutter etter injeksjon

Alle analyser vil bli utført på interesseregioner (ROI), definert som kortikale regioner med BOLD-aktivering under pustestans.

På de normaliserte utglattede bildene vil en ANCOVA (kovariansanalyse) bli utført, hvor alder, kjønn og global ikke-forskyvbar bindingspotensial (BPND) vil bli tatt med som kovariater uten interesse. Statistiske parametriske kart over t-statistikken (SPM(t)) vil bli beregnet for to kontraster per pasient (pasient med legemiddelresistent epilepsi-friske individer og friske individer-pasient med legemiddelresistent epilepsi) med en terskel på P<0,001 ukorrigert på vokselnivå; en utstrekningsterskel på 100 voksler (på 2mmx2mmx2mm) vil bli anvendt på klynge-nivå.
Emission vil bli oppnådd over 90 minutter etter injeksjon
Vurdering av sammenhengen mellom [18F]-CPFPX BPND i hjernestamnestrukturer involvert i pusteregulering under hyperkapnisk tilstand og HCVR-helningen hos pasienter med legemiddelresistent epilepsi og hos friske forsøkspersoner
Tidsramme: Emission vil bli målt over 90 minutter etter injeksjon
HCVR måler økningen i minutventilasjon (VE) som forårsakes av en økning i PETCO2.
HCVR-helningen, uttrykt i L/min/mmHg, vil bli beregnet fra lineær regresjon av VE og PETCO2
Emission vil bli målt over 90 minutter etter injeksjon
Sammenligning av HCVR-skråningen hos pasienter med medikamentresistent epilepsi og hos friske personer
Tidsramme: vil bli målt under hyperkapniske utfordringer mellom dag 15 og dag 60 etter inkludering
HCVR måler økningen i minuttventilasjon (VE) forårsaket av en økning i PETCO2.
HCVR-stigningen, uttrykt i L/min/mmHg, vil bli beregnet fra den lineære regresjonen av VE og PETCO2
vil bli målt under hyperkapniske utfordringer mellom dag 15 og dag 60 etter inkludering
Evaluering av sammenhengen mellom HCVR-helningen og mønsteret av BOLD-aktivering under pustestopp hos pasienter med legemiddelresistent epilepsi og hos friske forsøkspersoner
Tidsramme: vil bli målt under fMRI-opptak (30 minutter)
Forholdet mellom HCVR-stigningstallet og gjennomsnittlig % endring av BOLD-signalet i interesseregionene (ROI), definert som hjernestamme eller kortikale regioner med BOLD-aktivering under åndedrettstopp.
vil bli målt under fMRI-opptak (30 minutter)
Sammenligning av hjernestamme regionale volumer på MRI av pasienter med medikamentresistent epilepsi med de av friske forsøkspersoner
Tidsramme: Vil bli målt under strukturell MRI-protokoll som vil inkludere 10 minutter med anatomisk avbildning
Grå- og hvitmassevolum vil bli kombinert for å estimere totalt hjernevolum for hvert individ, som vil bli brukt som en kovariat i påfølgende statistisk modellering. To-utvalgs t-tester vil bli brukt for gruppesammenligninger i SPM (pasienter versus friske individer), med alder, kjønn og totalt hjernevolum som kovariater. Rapporterte P-verdier vil være korrigert for familievis feilrate (FWER) (største klynge ved P < .05). Analyse av sammenheng mellom VBM og HCVR-helning vil bruke Pearsons korrelasjon med alder, kjønn og totalt hjernevolum som kovariater. Rapporterte P-verdier vil være korrigert for familievis feilrate (FWER) (største klynge ved P < .05).
Vil bli målt under strukturell MRI-protokoll som vil inkludere 10 minutter med anatomisk avbildning
Evaluering av forholdet mellom hjernestammens regionale volumer på MR og HCVR-helningen hos pasienter med legemiddelresistent epilepsi og hos friske forsøkspersoner
Tidsramme: Vil bli målt under strukturell MRI-protokoll som vil inkludere 10 minutter med anatomisk avbildning
Analyse av sammenhengen mellom VBM og HCVR-stigning vil bruke Pearsons korrelasjon med alder, kjønn og total hjernevolum som kovariater. Rapporterte P-verdier vil være korrigert for familievise feilrater (FWER) (største klynge ved P < .05).
Vil bli målt under strukturell MRI-protokoll som vil inkludere 10 minutter med anatomisk avbildning
Evaluering av sammenhengen mellom gjennomsnittlig daglig inntak av koffein (mg/dag) og [18F]-CPFPX BPND i hjernestammen og kortikale strukturer
Tidsramme: Emission vil bli oppnådd over 90 minutter etter injeksjon

Alle analyser vil bli utført på regioner av interesse (ROI), definert som hjernestamme og kortikale regioner med BOLD-aktivering under åndedrettsstopp (BH).

Pearsons korrelasjon med alder, kjønn og global ikke-forskyvbart bindingspotensial (BPND) som kovariater
Emission vil bli oppnådd over 90 minutter etter injeksjon

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Hospices Civils de Lyon

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Sylvain RHEIMS, PUPH, Hospices Civils de Lyon

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Antatt)

7. august 2026

Primær fullføring (Antatt)

7. august 2028

Studiet fullført (Antatt)

7. oktober 2028

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

26. september 2025

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

21. november 2025

Først lagt ut (Faktiske)

25. november 2025

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

11. august 2026

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

7. august 2026

Sist bekreftet

1. juli 2026

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 2025-A01888-41

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere