Impacto de la Epilepsia en la Vía de Adenosina del Tronco Encefálico y su Relación con la Reactividad del Despertar y la Respiración (BRAVE)
A pesar del desarrollo continuo de nuevos medicamentos antiepilépticos en los últimos 25 años, el 30% de los pacientes con epilepsia sufren convulsiones farmacorresistentes y están en riesgo de complicaciones relacionadas con la epilepsia, como disfunciones cognitivas, trastornos respiratorios del sueño o Muerte Súbita e Inesperada en la Epilepsia (SUDEP). La SUDEP generalmente ocurre durante el sueño, después de una convulsión nocturna, y resulta principalmente de una disfunción respiratoria central posictal en pacientes con convulsión generalizada tónico-clónica (GCS), lo que sugiere que la interacción entre la disfunción respiratoria y el estado de sueño puede desempeñar un papel en su fisiopatología.
Los datos post mortem en pacientes con SUDEP mostraron alteración de poblaciones neuronales involucradas en el control respiratorio en la médula. En consecuencia, las estrategias farmacológicas destinadas a reducir la gravedad de la disfunción respiratoria posictal han surgido como una de las formas más prometedoras para prevenir la SUDEP. Sin embargo, hasta ahora no se han reportado resultados alentadores.
Las interconexiones entre la red compleja que regula la vigilia y el sueño y la red respiratoria son numerosas. Principalmente incluyen la relación entre la regulación quimiosensible y el sistema de vigilia para garantizar el despertar inducido por asfixia (es decir, despertar ante niveles elevados de CO2), especialmente a través de conexiones dependientes de serotonina (5HT) en el tronco encefálico. El vínculo entre las alteraciones de las redes del tronco encefálico involucradas en la regulación de la vigilia y la disfunción respiratoria aún no se ha caracterizado en pacientes con epilepsia.
Al igual que la 5HT, la adenosina está profundamente implicada en la regulación del sueño y el control respiratorio central.
Las convulsiones aumentan transitoriamente los niveles extracelulares de adenosina. Los efectos fisiológicos de la adenosina en el cerebro están mediados por la activación de dos tipos de receptores de adenosina (ARs), A1Rs y A2ARs. La adenosina extracelular promueve el sueño a través de la inhibición dependiente de A1R de las neuronas glutamatérgicas en el prosencéfalo basal, pero también a través de la activación dependiente de A2AR de las neuronas en el núcleo accumbens. La respiración también está inhibida por A1R y A2AR. Lo más importante es que se ha demostrado que la epilepsia farmacorresistente está asociada con alteraciones a largo plazo de la expresión cortical de ARs. Sin embargo, nunca se ha investigado si una plasticidad similar de ARs relacionada con la epilepsia ocurre en el tronco encefálico y puede contribuir a la disfunción crónica de la vigilia y la respiración en la epilepsia.
Considerando la estrecha interacción entre el control respiratorio central, la regulación de la vigilia y la adenosina en el tronco encefálico, la hipótesis principal del estudio BRAVE es que la epilepsia podría resultar en alteraciones de la distribución de A1Rs en las estructuras del tronco encefálico involucradas en la regulación respiratoria y/o el control de la vigilia, especialmente en las estructuras del tronco encefálico involucradas en la regulación respiratoria bajo condiciones de hipercapnia.
El estudio combina caracterización clínica respiratoria, imágenes morfológicas, funcionales y metabólicas, utilizando el escáner híbrido simultáneo de resonancia magnética 3T-PET (Siemens Biograph mMR) del CERMEP. Combinar PET con imágenes de resonancia magnética anatómicas y funcionales permite el mapeo no invasivo in vivo de la unión de receptores y la evaluación neuronal funcional de una tarea fisiológica en todo el cerebro con alta resolución espacial.
Los investigadores ya realizaron un estudio de resonancia magnética funcional de los centros respiratorios, mostrando una serie de cambios funcionales en las regiones del tronco encefálico que participan en el control central de la respiración, incluida una activación reducida durante la resonancia magnética funcional de apnea, en pacientes con epilepsia. El estudio BRAVE utilizará el mismo paradigma respiratorio que el utilizado en este estudio anterior.
La imagen por PET se centrará en A1R, utilizando [18F]CPFPX, un antagonista selectivo de A1R.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Sylvain RHEIMS, PUPH
- Número de teléfono: +33472357106
- Correo electrónico: sylvain.rheims@chu-lyon.fr
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Mathilde LECLERCQ, CP
- Número de teléfono: +33472355838
- Correo electrónico: Mathilde.leclercq@chu-lyon.fr
Ubicaciones de estudio
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-
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Bron, Francia, 69500
- Hospices Civils de Lyon
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Contacto:
- Mathilde LECLERCQ, CP
- Número de teléfono: +33472355838
- Correo electrónico: Mathilde.leclercq@chu-lyon.fr
-
Contacto:
- Sylvain RHEIMS, PH PH
- Número de teléfono: +33472357106
- Correo electrónico: sylvain.rheims@chu-lyon.fr
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Para pacientes
- Consentimiento informado por escrito obtenido del sujeto del estudio y capacidad del sujeto del estudio para cumplir con los requisitos del estudio
- Edad de 18 a 55 años
- Diagnóstico de epilepsia focal o de epilepsia generalizada idiopática, según la definición de la Liga Internacional Contra la Epilepsia
- Diagnóstico de epilepsia refractaria, según la definición de la Liga Internacional Contra la Epilepsia
- Pacientes con ≥3 crisis focales a bilaterales tónico-clónicas (CFBTC) durante los últimos 18 meses
- Para mujeres en edad fértil, uso de anticoncepción efectiva durante la participación en el estudio
Para voluntarios sanos
- Consentimiento informado por escrito obtenido del sujeto del estudio y capacidad del sujeto del estudio para cumplir con los requisitos del estudio
- Edad de 18 a 55 años
- Para mujeres en edad fértil, uso de anticoncepción efectiva durante la participación en el estudio
Criterios de exclusión:
Para pacientes
- Insuficiencia respiratoria y/o cardiaca crónica o en curso
- Síndrome de apnea obstructiva del sueño
- Tratamiento en curso con inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina
- Contraindicación para resonancia magnética (presencia de elementos metálicos, claustrofobia)
- Paciente tratado con estimulación del nervio vago o estimulación cerebral profunda
- Mujeres embarazadas, mujeres en trabajo de parto o mujeres lactantes, según declaraciones en V0
- Personas bajo atención psiquiátrica
- Personas privadas de libertad por decisión judicial o administrativa
- Adultos sujetos a una medida de protección legal (tutela, curatela)
- Personas no afiliadas a un régimen de seguridad social o beneficiarias de un régimen similar
- Prueba de embarazo en orina positiva en V2, si procede
- Hipersensibilidad a [18F]-CPFPX
Para voluntarios sanos
- Antecedentes de epilepsia
- Insuficiencia respiratoria y/o cardiaca crónica o en curso
- Síndrome de apnea obstructiva del sueño
- Tratamiento en curso con inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina
- Contraindicación para resonancia magnética (presencia de elementos metálicos, claustrofobia)
- Mujeres embarazadas, mujeres en trabajo de parto o mujeres lactantes, según declaraciones en V0
- Personas bajo atención psiquiátrica
- Personas privadas de libertad por decisión judicial o administrativa
- Adultos sujetos a una medida de protección legal (tutela, curatela)
- Personas no afiliadas a un régimen de seguridad social o beneficiarias de un régimen similar
- Prueba de embarazo en orina positiva en V2, si procede
- Hipersensibilidad a [18F]-CPFPX
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Pacientes con epilepsia farmacorresistente
Diagnóstico de epilepsia focal refractaria o de epilepsia idiopática generalizada refractaria, según la definición de la Liga Internacional contra la Epilepsia. Los siguientes procedimientos se llevarán a cabo como parte de la investigación:
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El paciente/sujeto sano respira por la boca, utilizando una boquilla y una pinza nasal, a través de un dispositivo equipado con una bolsa herméticamente sellada que mide los diversos parámetros de su respiración.
Al comienzo de la prueba, el paciente/sujeto sano respira aire ambiente y se mide su respiración.
Luego, después de unos minutos, el paciente/sujeto sano se conecta a la bolsa, respirando en un circuito cerrado.
Esto provoca un aumento gradual de dióxido de carbono (CO2) en el aire inspirado.
Durante este tiempo, se medirán los parámetros respiratorios y se estudiarán los intercambios de gases con cada respiración.
La prueba se detiene cuando la presión de dióxido de carbono al final de la espiración (PetCO2) alcanza 60 mm Hg, o en caso de intolerancia.
La adquisición PET/RMI se organizará en 3 partes con una duración total de 120 minutos desde la inyección del radiotrazador
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Experimental: Sujetos sanos
La selección de sujetos sanos se realizará para garantizar la coincidencia de edad y sexo. Los siguientes procedimientos se llevarán a cabo como parte de la investigación:
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El paciente/sujeto sano respira por la boca, utilizando una boquilla y una pinza nasal, a través de un dispositivo equipado con una bolsa herméticamente sellada que mide los diversos parámetros de su respiración.
Al comienzo de la prueba, el paciente/sujeto sano respira aire ambiente y se mide su respiración.
Luego, después de unos minutos, el paciente/sujeto sano se conecta a la bolsa, respirando en un circuito cerrado.
Esto provoca un aumento gradual de dióxido de carbono (CO2) en el aire inspirado.
Durante este tiempo, se medirán los parámetros respiratorios y se estudiarán los intercambios de gases con cada respiración.
La prueba se detiene cuando la presión de dióxido de carbono al final de la espiración (PetCO2) alcanza 60 mm Hg, o en caso de intolerancia.
La adquisición PET/RMI se organizará en 3 partes con una duración total de 120 minutos desde la inyección del radiotrazador
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Comparación del BPND de [18F]-CPFPX en las estructuras del tronco encefálico involucradas en la regulación respiratoria bajo condición hipercápnica en pacientes con epilepsia farmacorresistente con el de sujetos sanos
Periodo de tiempo: La emisión se adquirirá durante 90 minutos después de la inyección
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Todos los análisis se realizarán en las Regiones de Interés (ROI), definidas como las regiones del tronco encefálico con activación BOLD durante la apnea. En las imágenes normalizadas y suavizadas, se realizará un ANCOVA (análisis de covarianza), donde la edad, el sexo y el potencial de unión global no desplazable (BPND) se tendrán en cuenta como covariables de no interés. Se calcularán mapas paramétricos estadísticos del estadístico t (SPM(t)) para dos contrastes por paciente (paciente con epilepsia farmacorresistente-sujetos sanos y sujetos sanos-paciente con epilepsia farmacorresistente) con un umbral de P<0.001 no corregido a nivel de vóxel; se aplicará un umbral de extensión de 100 vóxeles (de 2mmx2mmx2mm) a nivel de clúster. |
La emisión se adquirirá durante 90 minutos después de la inyección
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Comparación del BPND de [18F]-CPFPX en las estructuras corticales involucradas en la regulación respiratoria bajo condición hipercápnica en pacientes con epilepsia farmacorresistente con el de sujetos sanos
Periodo de tiempo: La emisión se adquirirá durante 90 minutos después de la inyección
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Todos los análisis se realizarán en Regiones de Interés (ROI), definidas como regiones corticales con activación BOLD durante la apnea. En las imágenes normalizadas y suavizadas, se realizará un ANCOVA (análisis de covarianza), donde la edad, el género y el potencial de unión global no desplazable (BPND) se tendrán en cuenta como covariables de no interés. Se calcularán mapas paramétricos estadísticos del estadístico t (SPM(t)) para dos contrastes por paciente (paciente con epilepsia farmacorresistente-sujetos sanos y sujetos sanos-paciente con epilepsia farmacorresistente) con un umbral de P<0.001 sin corregir a nivel de vóxel; se aplicará un umbral de extensión de 100 vóxeles (de 2mmx2mmx2mm) a nivel de clúster. |
La emisión se adquirirá durante 90 minutos después de la inyección
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Evaluando la relación entre [18F]-CPFPX BPND en las estructuras del tronco encefálico involucradas en la regulación respiratoria bajo condición hipercápnica y la pendiente HCVR en pacientes con epilepsia farmacorresistente y en sujetos sanos
Periodo de tiempo: La emisión se adquirirá durante 90 minutos después de la inyección
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La HCVR mide el aumento de la ventilación minuto (VE) inducido por un incremento de PETCO2.
La pendiente de la HCVR, expresada en L/min/mmHg, se calculará a partir de la regresión lineal de VE y PETCO2
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La emisión se adquirirá durante 90 minutos después de la inyección
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Comparación de la pendiente de HCVR en pacientes con epilepsia farmacorresistente y en sujetos sanos
Periodo de tiempo: se medirá durante los desafíos hipercápnicos entre el Día 15 y el Día 60 después de la inclusión
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HCVR mide el aumento de ventilación por minuto (VE) inducido por un aumento de PETCO2.
La pendiente de HCVR, expresada en L/min/mmHg, se calculará a partir de la regresión lineal de VE y PETCO2
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se medirá durante los desafíos hipercápnicos entre el Día 15 y el Día 60 después de la inclusión
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Evaluando la relación entre la pendiente HCVR y el patrón de activación BOLD durante la apnea voluntaria en pacientes con epilepsia farmacorresistente y en sujetos sanos
Periodo de tiempo: se medirá durante la adquisición de fMRI (30 minutos)
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Relación entre la pendiente de HCVR y el cambio porcentual medio de la señal BOLD en las regiones de interés (ROI), definidas como regiones del tronco encefálico o corticales con activación BOLD durante la apnea.
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se medirá durante la adquisición de fMRI (30 minutos)
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Comparación de volúmenes regionales del tronco encefálico en resonancias magnéticas de pacientes con epilepsia farmacorresistente con los de sujetos sanos
Periodo de tiempo: Se medirá durante el protocolo de resonancia magnética estructural que incluirá 10 minutos de imágenes anatómicas
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Los volúmenes de materia gris y blanca se combinarán para estimar el volumen cerebral total de cada sujeto, que se utilizará como covariable en los modelos estadísticos posteriores.
Se utilizarán pruebas t de dos muestras para las comparaciones grupales en SPM (pacientes versus sujetos sanos), con la edad, el sexo y el volumen cerebral total como covariables.
Los valores de P reportados se corregirán por la tasa de error familiar (FWER) (grupo más grande en P < .05).
El análisis de la relación entre VBM y la pendiente de HCVR utilizará la correlación de Pearson con la edad, el sexo y el volumen cerebral total como covariables.
Los valores de P reportados se corregirán por la tasa de error familiar (FWER) (grupo más grande en P < .05).
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Se medirá durante el protocolo de resonancia magnética estructural que incluirá 10 minutos de imágenes anatómicas
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Evaluación de la relación entre los volúmenes regionales del tronco encefálico en la resonancia magnética y la pendiente del HCVR en pacientes con epilepsia farmacorresistente y en sujetos sanos
Periodo de tiempo: Se medirá durante el protocolo de resonancia magnética estructural que incluirá 10 minutos de imágenes anatómicas
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El análisis de la relación entre VBM y la pendiente de HCVR utilizará la correlación de Pearson con la edad, el sexo y el volumen cerebral total como covariables. Los valores P reportados se corregirán por la tasa de error familiar (FWER) (grupo más grande con P < .05).
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Se medirá durante el protocolo de resonancia magnética estructural que incluirá 10 minutos de imágenes anatómicas
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Evaluación de la relación entre la ingesta media diaria de cafeína (mg/día) y el BPND de [18F]-CPFPX en el tronco encefálico y las estructuras corticales
Periodo de tiempo: Las emisiones se adquirirán durante 90 minutos después de la inyección
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Todos los análisis se realizarán en las Regiones de Interés (ROI), definidas como el tronco encefálico y las regiones corticales con activación BOLD durante la apnea voluntaria (BH). Correlación de Pearson con la edad, el sexo y el potencial de unión global no desplazable (BPND) como covariables |
Las emisiones se adquirirán durante 90 minutos después de la inyección
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Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
- Investigador principal: Sylvain RHEIMS, PUPH, Hospices Civils de Lyon
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
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Términos relacionados con este estudio
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Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 2025-A01888-41
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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