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Impatto dell'Epilessia sul Percorso Adenosina del Tronco Encefalico e la sua Relazione con la Reattività del Risveglio e Respiratoria (BRAVE)

21 novembre 2025 aggiornato da: Hospices Civils de Lyon

Impatto dell'Epilessia sul Percorso Adenosina del Tronco Encefalico e la sua Relazione con la Reattività dell'Arousal e Respiratoria

Nonostante il continuo sviluppo di nuovi farmaci antiepilettici negli ultimi 25 anni, il 30% dei pazienti con epilessia soffre di crisi farmacoresistenti ed è a rischio di complicanze correlate all'epilessia, come disfunzioni cognitive, disturbi respiratori del sonno o morte improvvisa e inaspettata nell'epilessia (SUDEP). La SUDEP si verifica tipicamente durante il sonno, dopo una crisi notturna, e deriva principalmente da una disfunzione respiratoria centrale post-ictale in pazienti con crisi convulsive generalizzate (GCS), suggerendo che l'interazione tra disfunzione respiratoria e stato di sonno possa svolgere un ruolo nella sua patofisiologia.

I dati post-mortem in pazienti con SUDEP hanno mostrato alterazioni delle popolazioni neuronali coinvolte nel controllo respiratorio nel midollo allungato. Di conseguenza, le strategie farmacologiche mirate a ridurre la gravità della disfunzione respiratoria post-ictale sono emerse come uno dei modi più promettenti per prevenire la SUDEP. Tuttavia, finora non sono stati riportati risultati incoraggianti.

Le interconnessioni tra la complessa rete che regola l'eccitazione e il sonno e la rete respiratoria sono numerose. Includono principalmente la relazione tra la regolazione chemiosensibile e il sistema di eccitazione per garantire l'eccitazione indotta da asfissia (cioè l'eccitazione a livelli elevati di CO2), specialmente attraverso connessioni dipendenti dalla serotonina (5HT) nel tronco encefalico. Il legame tra alterazioni delle reti del tronco encefalico coinvolte nella regolazione dell'eccitazione e la disfunzione respiratoria non è stato ancora caratterizzato nei pazienti con epilessia.

Come la 5HT, l'adenosina è profondamente implicata nella regolazione del sonno e del controllo respiratorio centrale.

Le crisi aumentano transitoriamente i livelli extracellulari di adenosina. Gli effetti fisiologici dell'adenosina nel cervello sono mediati dall'attivazione di due tipi di recettori dell'adenosina (AR), A1R e A2AR. L'adenosina extracellulare promuove il sonno tramite l'inibizione dipendente da A1R dei neuroni glutamatergici nel prosencefalo basale, ma anche tramite l'attivazione dipendente da A2AR dei neuroni nel nucleo accumbens. Anche la respirazione è inibita da A1R e A2AR. Soprattutto, è stato dimostrato che l'epilessia farmacoresistente è associata ad alterazioni a lungo termine dell'espressione corticale degli AR. Tuttavia, se una simile plasticità degli AR correlata all'epilessia si verifichi nel tronco encefalico e possa contribuire alla disfunzione cronica dell'eccitazione e respiratoria nell'epilessia non è mai stata investigata.

Considerando la stretta interazione tra il controllo respiratorio centrale, la regolazione dell'eccitazione e l'adenosina del tronco encefalico, l'ipotesi principale dello studio BRAVE è che l'epilessia potrebbe risultare in alterazioni della distribuzione degli A1R nelle strutture del tronco encefalico coinvolte nella regolazione respiratoria e/o nel controllo dell'eccitazione, specialmente nelle strutture del tronco encefalico coinvolte nella regolazione respiratoria in condizioni di ipercapnia.

Lo studio combina caratterizzazione respiratoria clinica, imaging morfologico, funzionale e metabolico, utilizzando lo scanner ibrido simultaneo 3T MRI-PET (Siemens Biograph mMR) del CERMEP. Combinare la PET con l'imaging MR anatomico e funzionale consente una mappatura non invasiva in vivo del legame recettoriale e una valutazione neurale funzionale di un compito fisiologico in tutto il cervello con alta risoluzione spaziale.

I ricercatori hanno già condotto uno studio fMRI dei centri respiratori, mostrando numerosi cambiamenti funzionali nelle regioni del tronco encefalico che partecipano al controllo centrale della respirazione, inclusa una ridotta attivazione durante la fMRI in apnea, in pazienti con epilessia. Lo studio BRAVE utilizzerà lo stesso paradigma respiratorio di quello utilizzato in questo studio passato.

L'imaging PET sarà focalizzato su A1R, utilizzando [18F]CPFPX, un antagonista selettivo di A1R.

Panoramica dello studio

Stato

Non ancora reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

50

Fase

  • Non applicabile

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

  • Adulto

Accetta volontari sani

Sì

Descrizione

Criteri di inclusione:

  • Per i pazienti

    1. Consenso informato scritto ottenuto dal soggetto dello studio e capacità del soggetto dello studio di rispettare i requisiti dello studio
    2. Età compresa tra 18 e 55 anni
    3. Diagnosi di epilessia focale o di epilessia generalizzata idiopatica, come definito dalla Lega Internazionale Contro l'Epilessia
    4. Diagnosi di epilessia refrattaria, come definito dalla Lega Internazionale Contro l'Epilessia
    5. Pazienti con ≥3 crisi focali a bilaterali tonico-cloniche (FBTCS) negli ultimi 18 mesi
    6. Per le donne in età fertile, utilizzo di contraccezione efficace durante la partecipazione allo studio

  • Per i volontari sani

    1. Consenso informato scritto ottenuto dal soggetto dello studio e capacità del soggetto dello studio di rispettare i requisiti dello studio
    2. Età compresa tra 18 e 55 anni
    3. Per le donne in età fertile, utilizzo di contraccezione efficace durante la partecipazione allo studio

Criteri di esclusione:

  • Per i pazienti

    1. Insufficienza respiratoria e/o cardiaca in corso o cronica
    2. Sindrome delle apnee ostruttive del sonno
    3. Trattamento in corso con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina
    4. Controindicazioni alla risonanza magnetica (presenza di elementi metallici, claustrofobia)
    5. Pazienti trattati con stimolazione del nervo vago o stimolazione cerebrale profonda
    6. Donne in gravidanza, donne in travaglio o donne che allattano, in base alle dichiarazioni a V0
    7. Persone sotto assistenza psichiatrica
    8. Persone private della libertà per decisione giudiziaria o amministrativa
    9. Adulti soggetti a una misura di protezione legale (tutela, curatela)
    10. Persone non affiliate a un regime di sicurezza sociale o beneficiarie di un regime simile
    11. Test di gravidanza urinario positivo a V2, se applicabile
    12. Ipersensibilità a [18F]-CPFPX

  • Per i volontari sani

    1. Storia di epilessia
    2. Insufficienza respiratoria e/o cardiaca in corso o cronica
    3. Sindrome delle apnee ostruttive del sonno
    4. Trattamento in corso con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina
    5. Controindicazioni alla risonanza magnetica (presenza di elementi metallici, claustrofobia)
    6. Donne in gravidanza, donne in travaglio o donne che allattano, in base alle dichiarazioni a V0
    7. Persone sotto assistenza psichiatrica
    8. Persone private della libertà per decisione giudiziaria o amministrativa
    9. Adulti soggetti a una misura di protezione legale (tutela, curatela)
    10. Persone non affiliate a un regime di sicurezza sociale o beneficiarie di un regime simile
    11. Test di gravidanza urinario positivo a V2, se applicabile
    12. Ipersensibilità a [18F]-CPFPX

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Scienza basilare
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Pazienti con epilessia farmaco-resistente

Diagnosi di epilessia focale refrattaria o di epilessia idiopatica generalizzata refrattaria, come definito dalla Lega Internazionale Contro l'Epilessia.

Le seguenti procedure saranno eseguite come parte della ricerca:

  • Test ipercapnico
  • Acquisizione PET/RMN con [18F]-CPFPX Baseline (0-70 min) Test ipercapnico (Apnea) (70-100 min) Ritorno all'equilibrio (100-120 min)
Procedura: 1 Sfida ipercapnica mentre il partecipante è sveglio
Il paziente/soggetto sano respira attraverso la bocca, utilizzando un boccaglio e una molletta nasale, attraverso un dispositivo dotato di una sacca ermeticamente sigillata che misura i vari parametri della sua respirazione. All'inizio del test, il paziente/soggetto sano respira aria ambiente e la sua respirazione viene misurata. Poi, dopo alcuni minuti, il paziente/soggetto sano viene collegato alla sacca, respirando in un circuito chiuso. Ciò provoca un graduale aumento di anidride carbonica (CO2) nell'aria inspirata. Durante questo periodo, i parametri respiratori verranno misurati e gli scambi gassosi studiati ad ogni respiro. Il test viene interrotto quando la pressione parziale di anidride carbonica alla fine dell'espirazione (PetCO2) raggiunge 60 mm Hg, o in caso di intolleranza
Procedura: Acquisizione PET/RMN

L'acquisizione PET/RMI sarà organizzata in 3 parti per una durata totale di 120 minuti dall'iniezione del radiotracciante

  1. Linea di base (0-70 min)

  2. Sfida respiratoria (70-100 min) :

    I soggetti eseguiranno tre serie di apnea espiratoria (sei ripetizioni durante ogni serie). Un punto verde verrà mostrato per 30 secondi, indicando che il paziente può ancora respirare normalmente per 30 secondi. Poi, appare un punto giallo per due secondi, indicando che il paziente deve prepararsi per un'apnea espiratoria che inizierà alla fine di un'espirazione, e alla fine dei due secondi. Poi appare un punto rosso indicando che il paziente deve trattenere il respiro mentre è in piena espirazione o inspirazione. Il punto rosso rimane fino a quando il paziente decide di respirare di nuovo e premere un pulsante per avvisarci della ripresa della respirazione. Lo schermo diventa nero per 60 secondi prima che inizi un'altra sequenza (30 sec. punto verde).

  3. Ritorno all'equilibrio (100-120 min).
Sperimentale: Soggetti sani

La selezione dei soggetti sani verrà effettuata per garantire l'abbinamento per età e sesso.

Le seguenti procedure verranno eseguite come parte della ricerca:

  • Sfida ipercapnica
  • Acquisizione PET/RMN con [18F]-CPFPX Baseline (0-70 min) Sfida ipercapnica (Apnea) (70-100 min) Ritorno all'equilibrio (100-120 min)
Procedura: 1 Sfida ipercapnica mentre il partecipante è sveglio
Il paziente/soggetto sano respira attraverso la bocca, utilizzando un boccaglio e una molletta nasale, attraverso un dispositivo dotato di una sacca ermeticamente sigillata che misura i vari parametri della sua respirazione. All'inizio del test, il paziente/soggetto sano respira aria ambiente e la sua respirazione viene misurata. Poi, dopo alcuni minuti, il paziente/soggetto sano viene collegato alla sacca, respirando in un circuito chiuso. Ciò provoca un graduale aumento di anidride carbonica (CO2) nell'aria inspirata. Durante questo periodo, i parametri respiratori verranno misurati e gli scambi gassosi studiati ad ogni respiro. Il test viene interrotto quando la pressione parziale di anidride carbonica alla fine dell'espirazione (PetCO2) raggiunge 60 mm Hg, o in caso di intolleranza
Procedura: Acquisizione PET/RMN

L'acquisizione PET/RMI sarà organizzata in 3 parti per una durata totale di 120 minuti dall'iniezione del radiotracciante

  1. Linea di base (0-70 min)

  2. Sfida respiratoria (70-100 min) :

    I soggetti eseguiranno tre serie di apnea espiratoria (sei ripetizioni durante ogni serie). Un punto verde verrà mostrato per 30 secondi, indicando che il paziente può ancora respirare normalmente per 30 secondi. Poi, appare un punto giallo per due secondi, indicando che il paziente deve prepararsi per un'apnea espiratoria che inizierà alla fine di un'espirazione, e alla fine dei due secondi. Poi appare un punto rosso indicando che il paziente deve trattenere il respiro mentre è in piena espirazione o inspirazione. Il punto rosso rimane fino a quando il paziente decide di respirare di nuovo e premere un pulsante per avvisarci della ripresa della respirazione. Lo schermo diventa nero per 60 secondi prima che inizi un'altra sequenza (30 sec. punto verde).

  3. Ritorno all'equilibrio (100-120 min).

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Confronto del BPND di [18F]-CPFPX nelle strutture del tronco encefalico coinvolte nella regolazione respiratoria in condizioni di ipercapnia in pazienti con epilessia farmaco-resistente con quello di soggetti sani
Lasso di tempo: L'emissione sarà acquisita per 90 minuti dopo l'iniezione

Tutte le analisi verranno eseguite sulle Regioni di Interesse (ROI), definite come regioni del tronco encefalico con attivazione BOLD durante l'apnea (BH).

Sulle immagini normalizzate e levigate, verrà eseguita un'ANCOVA (analisi della covarianza), in cui età, genere e potenziale di legame globale non spostabile (BPND) verranno considerati come covariate di nessun interesse. Le mappe statistiche parametriche della statistica t (SPM(t)) verranno calcolate per due contrasti per paziente (paziente con epilessia farmacoresistente-soggetti sani e soggetti sani-paziente con epilessia farmacoresistente) con una soglia di P<0.001 non corretta a livello di voxel; verrà applicata una soglia di estensione di 100 voxel (di 2mmx2mmx2mm) a livello di cluster.
L'emissione sarà acquisita per 90 minuti dopo l'iniezione

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Confronto del BPND del [18F]-CPFPX nelle strutture corticali coinvolte nella regolazione respiratoria in condizioni di ipercapnia in pazienti con epilessia farmacoresistente con quello di soggetti sani
Lasso di tempo: L'emissione sarà acquisita entro 90 minuti dall'iniezione

Tutte le analisi saranno eseguite sulle Regioni di Interesse (ROI), definite come regioni corticali con attivazione BOLD durante l'apnea volontaria (BH).

Sulle immagini normalizzate e levigate, verrà eseguita un'ANCOVA (analisi della covarianza), dove età, genere e potenziale di legame globale non spostabile (BPND) saranno considerati come covariate di non interesse. Le mappe statistiche parametriche della statistica t (SPM(t)) saranno calcolate per due contrasti per paziente (paziente con epilessia farmacoresistente-soggetti sani e soggetti sani-paziente con epilessia farmacoresistente) con una soglia di P<0,001 non corretta a livello del voxel; verrà applicata una soglia di estensione di 100 voxel (di 2mmx2mmx2mm) a livello del cluster.
L'emissione sarà acquisita entro 90 minuti dall'iniezione
Valutazione della relazione tra il BPND del [18F]-CPFPX nelle strutture del tronco cerebrale coinvolte nella regolazione respiratoria in condizioni di ipercapnia e la pendenza dell'HCVR in pazienti con epilessia farmacoresistente e in soggetti sani
Lasso di tempo: L'emissione sarà acquisita per 90 minuti dopo l'iniezione
L'HCVR misura l'aumento della ventilazione al minuto (VE) indotto da un aumento di PETCO2. La pendenza dell'HCVR, espressa in L/min/mmHg, sarà calcolata dalla regressione lineare di VE e PETCO2
L'emissione sarà acquisita per 90 minuti dopo l'iniezione
Confronto della pendenza HCVR in pazienti con epilessia farmacoresistente e in soggetti sani
Lasso di tempo: verrà misurato durante le sfide ipercapniche tra il giorno 15 e il giorno 60 dopo l'inclusione
HCVR misura l'aumento della ventilazione al minuto (VE) indotto da un aumento di PETCO2. La pendenza HCVR, espressa in L/min/mmHg, sarà calcolata dalla regressione lineare di VE e PETCO2
verrà misurato durante le sfide ipercapniche tra il giorno 15 e il giorno 60 dopo l'inclusione
Valutazione della relazione tra la pendenza dell'HCVR e il pattern di attivazione BOLD durante l'apnea volontaria in pazienti con epilessia farmacoresistente e in soggetti sani
Lasso di tempo: sarà misurato durante l'acquisizione fMRI (30 minuti)
Relazione tra la pendenza HCVR e la variazione percentuale media del segnale BOLD nelle regioni di interesse (ROI), definite come regioni del tronco encefalico o corticali con attivazione BOLD durante l'apnea volontaria.
sarà misurato durante l'acquisizione fMRI (30 minuti)
Confronto dei volumi regionali del tronco encefalico sulla risonanza magnetica di pazienti con epilessia farmaco-resistente con quelli di soggetti sani
Lasso di tempo: Sarà misurato durante il protocollo di risonanza magnetica strutturale che includerà 10 minuti di imaging anatomico
I volumi della materia grigia e bianca saranno combinati per stimare il volume cerebrale totale per ciascun soggetto, che sarà utilizzato come covariata nella successiva modellazione statistica. I test t a due campioni saranno utilizzati per i confronti di gruppo in SPM (pazienti versus soggetti sani), con età, sesso e volume cerebrale totale come covariate. I valori P riportati saranno corretti per il tasso di errore familiare (FWER) (cluster più grande a P < .05). L'analisi della relazione tra VBM e pendenza HCVR utilizzerà la correlazione di Pearson con età, sesso e volume cerebrale totale come covariate. I valori P riportati saranno corretti per il tasso di errore familiare (FWER) (cluster più grande a P < .05).
Sarà misurato durante il protocollo di risonanza magnetica strutturale che includerà 10 minuti di imaging anatomico
Valutazione della relazione tra i volumi regionali del tronco cerebrale sulla risonanza magnetica e la pendenza dell'HCVR in pazienti con epilessia farmaco-resistente e in soggetti sani
Lasso di tempo: Sarà misurato durante il protocollo di risonanza magnetica strutturale che includerà 10 minuti di imaging anatomico
L'analisi della relazione tra VBM e la pendenza di HCVR utilizzerà la correlazione di Pearson con età, sesso e volume cerebrale totale come covariate. I valori P riportati saranno corretti per il tasso di errore familiare (FWER) (cluster più grande a P < .05).
Sarà misurato durante il protocollo di risonanza magnetica strutturale che includerà 10 minuti di imaging anatomico
Valutazione della relazione tra l'assunzione media giornaliera di caffeina (mg/giorno) e il BPND del [18F]-CPFPX nel tronco encefalico e nelle strutture corticali
Lasso di tempo: L'emissione sarà acquisita per 90 minuti dopo l'iniezione

Tutte le analisi saranno eseguite sulle Regioni di Interesse (ROI), definite come tronco encefalico e regioni corticali con attivazione BOLD durante l'apnea volontaria (BH).

Correlazione di Pearson con età, sesso e potenziale di legame globale non spostabile (BPND) come covarianti
L'emissione sarà acquisita per 90 minuti dopo l'iniezione

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Hospices Civils de Lyon

Investigatori

  • Investigatore principale: Sylvain RHEIMS, PUPH, Hospices Civils de Lyon

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Stimato)

1 gennaio 2026

Completamento primario (Stimato)

1 gennaio 2028

Completamento dello studio (Stimato)

1 marzo 2028

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

26 settembre 2025

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

21 novembre 2025

Primo Inserito (Effettivo)

25 novembre 2025

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

25 novembre 2025

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

21 novembre 2025

Ultimo verificato

1 settembre 2025

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 2025-A01888-41

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

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