뇌전증이 뇌간 아데노신 경로에 미치는 영향 및 각성 및 호흡 반응성과의 관계 (BRAVE)
간질이 뇌간 아데노신 경로에 미치는 영향 및 각성 및 호흡 반응성과의 관계
지난 25년간 새로운 항경련제가 지속적으로 개발되었음에도 불구하고, 간질 환자의 30%가 약물 내성 발작으로 고통받으며 인지 기능 장애, 수면 호흡 장애 또는 간질 관련 급사(SUDEP)와 같은 간질 관련 합병증의 위험에 처해 있습니다. SUDEP는 일반적으로 수면 중에 발생하며, 야간 발작 이후에 나타나며, 주로 전신 경련 발작(GCS) 환자에서 발작 후 중추 호흡 기능 장애로 인해 발생합니다. 이는 호흡 기능 장애와 수면 상태 간의 상호작용이 그 병태생리에 역할을 할 수 있음을 시사합니다.<\/p>
SUDEP 환자의 사후 데이터는 연수에서 호흡 조절에 관여하는 신경 세포 집단의 변화를 보여주었습니다. 따라서 발작 후 호흡 기능 장애의 심각성을 줄이는 것을 목표로 하는 약리학적 전략이 SUDEP 예방을 위한 가장 유망한 방법 중 하나로 부상했습니다. 그러나 지금까지는 고무적인 결과가 보고된 바 없습니다.<\/p>
각성과 수면을 조절하는 복잡한 네트워크와 호흡 네트워크 간의 상호 연결은 매우 많습니다. 이들은 주로 화학 감각 조절과 각성 시스템 간의 관계를 포함하여, 특히 뇌간의 세로토닌(5HT) 의존적 연결을 통해 무호흡 유발 각성(즉, 높은 CO2에 대한 각성)을 보장합니다. 각성 조절에 관여하는 뇌간 네트워크의 변화와 호흡 기능 장애 사이의 연관성은 아직 간질 환자에서 규명되지 않았습니다.<\/p>
5HT와 마찬가지로 아데노신은 수면과 중추 호흡 조절에 깊이 관여합니다.<\/p>
발작은 일시적으로 세포 외 아데노신 수치를 증가시킵니다. 뇌에서 아데노신의 생리적 효과는 A1R과 A2AR이라는 두 종류의 아데노신 수용체(ARs) 활성화를 통해 매개됩니다. 세포 외 아데노신은 기저 전뇌의 글루타메이트성 신경세포를 A1R 의존적으로 억제함으로써 수면을 촉진하며, 또한 축적 핵의 신경세포를 A2AR 의존적으로 활성화함으로써 수면을 촉진합니다. 호흡은 또한 A1R과 A2AR에 의해 억제됩니다. 가장 중요한 것은, 약물 내성 간질이 ARs의 피질 발현 장기적 변화와 연관되어 있음이 밝혀졌습니다. 그러나 간질 관련 유사한 ARs 가소성이 뇌간에서 발생하며 간질의 만성 각성 및 호흡 기능 장애에 기여할 수 있는지 여부는 아직 조사된 바 없습니다.<\/p>
중추 호흡 조절, 각성 조절 및 뇌간 아데노신 간의 긴밀한 상호작용을 고려할 때, BRAVE 연구의 주요 가설은 간질이 호흡 조절 및/또는 각성 조절에 관여하는 뇌간 구조, 특히 고탄산증 조건에서 호흡 조절에 관여하는 뇌간 구조에서 A1Rs 분포의 변화를 초래할 수 있다는 것입니다.<\/p>
이 연구는 CERMEP의 하이브리드 동시 3T MRI-PET 스캐너(Siemens Biograph mMR)를 사용하여 임상 호흡 특성화, 형태학적, 기능적 및 대사 영상을 결합합니다. PET를 해부학적 및 기능적 MR 영상과 결합하면 비침습적으로 생체 내에서 수용체 결합 매핑과 생리적 과제에 대한 기능적 신경 평가를 높은 공간 해상도로 전체 뇌에서 수행할 수 있습니다.<\/p>
연구자들은 이미 호흡 중추에 대한 fMRI 연구를 수행하여, 간질 환자에서 중추 호흡 조절에 참여하는 뇌간 영역의 여러 기능적 변화,包括 호흡 멈춤 fMRI 동안 감소된 활성화를 보여주었습니다. BRAVE 연구는 이 과거 연구에서 사용된 것과 동일한 호흡 패러다임을 사용할 것입니다.<\/p>
PET 영상은 선택적 A1R 길항제인 [18F]CPFPX를 사용하여 A1R에 초점을 맞출 것입니다.<\/p>
연구 개요
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Sylvain RHEIMS, PUPH
- 전화번호: +33472357106
- 이메일: sylvain.rheims@chu-lyon.fr
연구 연락처 백업
- 이름: Mathilde LECLERCQ, CP
- 전화번호: +33472355838
- 이메일: Mathilde.leclercq@chu-lyon.fr
연구 장소
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-
-
Bron, 프랑스, 69500
- Hospices Civils de Lyon
-
연락하다:
- Mathilde LECLERCQ, CP
- 전화번호: +33472355838
- 이메일: Mathilde.leclercq@chu-lyon.fr
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연락하다:
- Sylvain RHEIMS, PH PH
- 전화번호: +33472357106
- 이메일: sylvain.rheims@chu-lyon.fr
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
환자의 경우
- 연구 대상자로부터 서면 동의를 받았고 연구 대상자가 연구 요구 사항을 준수할 수 있는 능력
- 18세에서 55세 사이
- 국제간질연맹(International League Against Epilepsy)에서 정의한 국소간질 또는 특발성 전신간질 진단
- 국제간질연맹에서 정의한 난치성 간질 진단
- 지난 18개월 동안 국소성에서 양측 강직-간대 발작(FBTCS)이 3회 이상 있는 환자
- 가임기 여성의 경우 연구 참여 기간 동안 효과적인 피임법 사용
건강한 지원자의 경우
- 연구 대상자로부터 서면 동의를 받았고 연구 대상자가 연구 요구 사항을 준수할 수 있는 능력
- 18세에서 55세 사이
- 가임기 여성의 경우 연구 참여 기간 동안 효과적인 피임법 사용
제외 기준:
환자의 경우
- 진행 중이거나 만성적인 호흡 및/또는 심장 기능 부전
- 폐쇄성 수면 무호흡 증후군
- 선택적 세로토닌 재흡수 억제제로 진행 중인 치료
- MRI 금기 사항(금속 물질 존재, 밀실 공포증)
- 미주신경 자극술 또는 심부 뇌 자극술로 치료 중인 환자
- 임신부, 분만 중인 여성 또는 수유 중인 여성(V0에서의 선언 기준)
- 정신과 치료를 받고 있는 사람
- 사법 또는 행정 결정에 의해 자유를 박탈당한 사람
- 법적 보호 조치(후견, 조력)를 받는 성인
- 사회 보장 제도에 가입하지 않았거나 유사 제도의 수혜자를 받지 않는 사람
- V2에서 소변 임신 검사 양성(해당되는 경우)
- [18F]-CPFPX에 대한 과민증
건강한 지원자의 경우
- 간질 병력
- 진행 중이거나 만성적인 호흡 및/또는 심장 기능 부전
- 폐쇄성 수면 무호흡 증후군
- 선택적 세로토닌 재흡수 억제제로 진행 중인 치료
- MRI 금기 사항(금속 물질 존재, 밀실 공포증)
- 임신부, 분만 중인 여성 또는 수유 중인 여성(V0에서의 선언 기준)
- 정신과 치료를 받고 있는 사람
- 사법 또는 행정 결정에 의해 자유를 박탈당한 사람
- 법적 보호 조치(후견, 조력)를 받는 성인
- 사회 보장 제도에 가입하지 않았거나 유사 제도의 수혜자를 받지 않는 사람
- V2에서 소변 임신 검사 양성(해당되는 경우)
- [18F]-CPFPX에 대한 과민증
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 기초 과학
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 약제 내성 간질 환자
국제간질연맹(International League Against Epilepsy)에서 정의한 난치성 국소 간질 또는 난치성 특발성 전신 간질 진단. 연구의 일부로 다음과 같은 절차가 수행됩니다:
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건강한 환자/피험자는 입에 마우스피스와 코에 코 클립을 착용하고, 자신의 호흡의 다양한 매개변수를 측정하는 밀봉된 백이 장착된 장치를 통해 입으로 호흡합니다.
검사 시작 시, 건강한 환자/피험자는 주변 공기를 호흡하며 그의 또는 그녀의 호흡이 측정됩니다.
그런 다음 몇 분 후, 건강한 환자/피험자는 백에 연결되어 폐쇄 회로로 호흡합니다.
이로 인해 흡입 공기 중 이산화탄소(CO2)가 점차 증가합니다.
이 동안, 호흡 매개변수가 측정되고 각 호흡마다 가스 교환이 연구됩니다.
검사는 말단 호기 이산화탄소 압력(PetCO2)이 60 mm Hg에 도달하거나 불내성이 발생할 때 중단됩니다.
PET/MRI 획득은 방사성 추적자 주사로부터 총 120분 동안 3부분으로 구성됩니다.
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실험적: 건강한 피험자
건강한 피험자 선정은 연령과 성별을 맞추기 위해 수행됩니다. 연구의 일환으로 다음 절차가 수행됩니다:
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건강한 환자/피험자는 입에 마우스피스와 코에 코 클립을 착용하고, 자신의 호흡의 다양한 매개변수를 측정하는 밀봉된 백이 장착된 장치를 통해 입으로 호흡합니다.
검사 시작 시, 건강한 환자/피험자는 주변 공기를 호흡하며 그의 또는 그녀의 호흡이 측정됩니다.
그런 다음 몇 분 후, 건강한 환자/피험자는 백에 연결되어 폐쇄 회로로 호흡합니다.
이로 인해 흡입 공기 중 이산화탄소(CO2)가 점차 증가합니다.
이 동안, 호흡 매개변수가 측정되고 각 호흡마다 가스 교환이 연구됩니다.
검사는 말단 호기 이산화탄소 압력(PetCO2)이 60 mm Hg에 도달하거나 불내성이 발생할 때 중단됩니다.
PET/MRI 획득은 방사성 추적자 주사로부터 총 120분 동안 3부분으로 구성됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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약물내성 간질 환자와 건강한 대조군 간 고탄산혈증 상태에서 호흡 조절에 관여하는 뇌간 구조에서 [18F]-CPFPX BPND 비교
기간: 주입 후 90분 동안 방출이 획득됩니다
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모든 분석은 BH 중 BOLD 활성화가 있는 뇌간 영역으로 정의된 관심 영역(ROI)에서 수행됩니다. 정규화 및 평활화된 영상에서 ANCOVA(공분산 분석)를 수행하며, 연령, 성별 및 전체 비변위 결합 잠재력(BPND)을 관심 없는 공변량으로 고려합니다. 통계적 파라미터 맵(SPM(t))은 환자당 두 가지 대비(약물 내성 간질 환자-건강한 대조군 및 건강한 대조군-약물 내성 간질 환자)에 대해 계산되며, 복셀 수준에서 P<0.001(보정 없음)의 임계값을 적용하고, 클러스터 수준에서 100복셀(2mmx2mmx2mm)의 범위 임계값을 적용합니다. |
주입 후 90분 동안 방출이 획득됩니다
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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약물 내성 간질 환자와 건강한 대조군 간 고탄산혈증 상태에서 호흡 조절에 관여하는 피질 구조에서의 [18F]-CPFPX BPND 비교
기간: 주사 후 90분 동안 방출을 획득합니다
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모든 분석은 BH 동안 BOLD 활성화가 있는 피질 영역으로 정의된 관심 영역(ROI)에서 수행됩니다. 정규화 및 평활화된 영상에서 ANCOVA(공분산 분석)를 수행하며, 연령, 성별 및 전역 비변위성 결합 잠재력(BPND)을 관심 없는 공변량으로 고려합니다. 통계적 매개변수 맵(t-통계량, SPM(t))은 환자당 두 가지 대비(약물 내성 간질 환자-건강한 피험자 및 건강한 피험자-약물 내성 간질 환자)에 대해 복셀 수준에서 P<0.001(수정 없음)의 임계값으로 계산됩니다. 클러스터 수준에서는 100복셀(2mmx2mmx2mm)의 범위 임계값이 적용됩니다. |
주사 후 90분 동안 방출을 획득합니다
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약물내성 간질 환자와 건강한 대조군에서 고탄산혈증 상태 하 호흡 조절에 관여하는 뇌간 구조에서의 [18F]-CPFPX BPND와 HCVR 기울기 사이의 관계 평가
기간: 주사 후 90분 동안 방출이 획득됩니다
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HCVR는 PETCO2의 증가로 유발된 분당 환기량(VE)의 증가를 측정합니다.\nHCVR 기울기는 L/분/mmHg로 표시되며, VE와 PETCO2의 선형 회귀로 계산됩니다.
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주사 후 90분 동안 방출이 획득됩니다
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약물 내성 간질 환자와 건강한 대조군에서의 HCVR 기울기 비교
기간: 포함 후 15일에서 60일 사이의 고탄소혈증 유발 시험 중에 측정될 예정입니다
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HCVR는 PETCO2 증가로 유발된 분당 환기량(VE)의 증가를 측정합니다.
HCVR 기울기(L/min/mmHg 단위)는 VE와 PETCO2의 선형 회귀에서 계산됩니다.
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포함 후 15일에서 60일 사이의 고탄소혈증 유발 시험 중에 측정될 예정입니다
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약물 내성 간질 환자와 건강한 대조군에서 숨 참기 중 BOLD 활성화 패턴과 HCVR 기울기 간의 관계 평가
기간: fMRI 획득(30분) 동안 측정됩니다
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관심 영역(ROI)에서 BOLD 신호의 평균 % 변화와 HCVR 기울기 사이의 관계, 여기서 ROI는 숨 참기 동안 BOLD 활성화가 있는 뇌간 또는 피질 영역으로 정의됩니다.
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fMRI 획득(30분) 동안 측정됩니다
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약물 내성 간질 환자와 건강한 대조군 간의 MRI에서 뇌간 부피 비교
기간: 구조적 MRI 프로토콜 중에 측정될 것이며, 여기에는 10분간의 해부학적 영상 촬영이 포함될 것입니다
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회백질과 백질 부피를 합산하여 각 피험자의 총 뇌 부피를 추정하며, 이는 후속 통계 모델링에서 공변량으로 사용됩니다.
SPM에서 집단 비교(환자 대 건강한 피험자)에는 두 표본 t 검정이 사용되며, 연령, 성별, 총 뇌 부피를 공변량으로 포함합니다.
보고된 P-값은 가족 오차율(FWER)로 보정됩니다(가장 큰 클러스터에서 P < .05 기준).
VBM과 HCVR 기울기 간의 관계 분석에는 피어슨 상관관계가 사용되며, 연령, 성별, 총 뇌 부피를 공변량으로 포함합니다.
보고된 P-값은 가족 오차율(FWER)로 보정됩니다(가장 큰 클러스터에서 P < .05 기준).
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구조적 MRI 프로토콜 중에 측정될 것이며, 여기에는 10분간의 해부학적 영상 촬영이 포함될 것입니다
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약제내성 간질 환자 및 건강한 대조군에서 MRI상 뇌간 부피와 HCVR 기울기의 관계 평가
기간: 구조적 MRI 프로토콜 동안 측정되며, 여기에는 10분의 해부학적 영상 촬영이 포함됩니다
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VBM과 HCVR 기울기 간의 관계 분석은 나이, 성별, 총 뇌용량을 공변량으로 하여 피어슨 상관관계를 사용할 것입니다.
보고된 P-값은 가족별 오류율(FWER)로 보정됩니다(가장 큰 군집에서 P < .05).
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구조적 MRI 프로토콜 동안 측정되며, 여기에는 10분의 해부학적 영상 촬영이 포함됩니다
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평균 일일 카페인 섭취량(mg/일)과 뇌간 및 피질 구조에서의 [18F]-CPFPX BPND 간의 관계 평가
기간: 주사 후 90분 동안 방출이 획득됩니다
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모든 분석은 뇌간 및 BH 중 BOLD 활성화가 있는 피질 영역으로 정의된 관심 영역(ROI)에서 수행됩니다. 연령, 성별 및 전체 비대체성 결합 잠재력(BPND)을 공변량으로 사용한 피어슨 상관관계 |
주사 후 90분 동안 방출이 획득됩니다
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Sylvain RHEIMS, PUPH, Hospices Civils de Lyon
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (추정된)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
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