Vliv epilepsie na adenosinovou dráhu mozkového kmene a její vztah k reaktivitě bdělosti a dýchání (BRAVE)
Dopad epilepsie na adenosinovou dráhu mozkového kmene a její vztah s reaktivitou probuzení a dýchání
Navzdory nepřetržitému vývoji nových antikonvulzivních léků za posledních 25 let trpí 30 % pacientů s epilepsií farmakorezistentními záchvaty a jsou ohroženi komplikacemi souvisejícími s epilepsií, jako jsou kognitivní dysfunkce, poruchy dýchání ve spánku nebo náhlé a neočekávané úmrtí při epilepsii (SUDEP). SUDEP obvykle nastává během spánku, po nočním záchvatu, a primárně je důsledkem postiktální centrální respirační dysfunkce u pacientů s generalizovaným konvulzivním záchvatem (GCS), což naznačuje, že interakce mezi respirační dysfunkcí a stavem spánku může hrát roli v její patofyziologii.
Postmortální údaje u pacientů se SUDEP ukázaly změny neuronálních populací podílejících se na respirační kontrole v prodloužené míše. V souladu s tím se farmakologické strategie zaměřené na snížení závažnosti postiktální respirační dysfunkce jeví jako jeden z nejslibnějších způsobů prevence SUDEP. Dosud však nebyly hlášeny žádné povzbudivé výsledky.
Spojení mezi složitou sítí, která reguluje probuzení a spánek, a respirační sítí jsou četná. Primárně zahrnují vztah mezi chemosenzitivní regulací a systémem probuzení, aby bylo zajištěno probuzení vyvolané zadušením (tj. probuzení na zvýšený CO2), zejména prostřednictvím serotoninem (5HT) závislých spojení v mozkovém kmeni. Souvislost mezi změnami sítí mozkového kmene zapojených do regulace probuzení a respirační dysfunkcí dosud nebyla u pacientů s epilepsií charakterizována.
Stejně jako 5HT je adenosin hluboce zapojen do regulace spánku a centrální respirační kontroly.
Záchvaty přechodně zvyšují extracelulární hladiny adenosinu. Fyziologické účinky adenosinu v mozku jsou zprostředkovány aktivací dvou typů adenosinových receptorů (AR), A1R a A2AR. Extracelulární adenosin podporuje spánek prostřednictvím A1R-závislé inhibice glutamátergních neuronů v bazálním předním mozku, ale také prostřednictvím A2AR-závislé aktivace neuronů v nucleus accumbens. Dýchání je také inhibováno A1R a A2AR. Nejdůležitější je, že bylo prokázáno, že farmakorezistentní epilepsie je spojena s dlouhodobými změnami kortikální exprese AR. Nicméně, zda k podobné epilepsií související plasticitě AR dochází v mozkovém kmeni a může přispívat k chronické poruše probuzení a dýchání u epilepsie, nebylo nikdy zkoumáno.
S ohledem na těsnou vzájemnou souvislost mezi centrální respirační kontrolou, regulací probuzení a adenosinem v mozkovém kmeni je hlavní hypotézou studie BRAVE, že epilepsie může vést ke změnám distribuce A1R v strukturách mozkového kmene zapojených do respirační regulace a/nebo kontroly probuzení, zejména v strukturách mozkového kmene zapojených do respirační regulace za hyperkapnických podmínek.
Studie kombinuje klinickou respirační charakterizaci, morfologické, funkční a metabolické zobrazování pomocí hybridního simultánního 3T MRI-PET skeneru (Siemens Biograph mMR) v CERMEP. Kombinace PET s anatomickým a funkčním MR zobrazováním umožňuje neinvazivní in vivo mapování vazby receptorů a funkčního neuronálního hodnocení fyziologického úkolu v celém mozku s vysokým prostorovým rozlišením.
Výzkumníci již provedli fMRI studii respiračních center, která ukázala řadu funkčních změn v oblastech mozkového kmene podílejících se na centrální kontrole dýchání, včetně snížené aktivace během fMRI s zadržením dechu, u pacientů s epilepsií. Studie BRAVE použije stejný respirační paradigma jako ten, který byl použit v této předchozí studii.
PET zobrazování bude zaměřeno na A1R pomocí [18F]CPFPX, selektivního antagonisty A1R.
Přehled studie
Postavení
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Nelze použít
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Sylvain RHEIMS, PUPH
- Telefonní číslo: +33472357106
- E-mail: sylvain.rheims@chu-lyon.fr
Studijní záloha kontaktů
- Jméno: Mathilde LECLERCQ, CP
- Telefonní číslo: +33472355838
- E-mail: Mathilde.leclercq@chu-lyon.fr
Studijní místa
-
-
-
Bron, Francie, 69500
- Hospices Civils de Lyon
-
Kontakt:
- Mathilde LECLERCQ, CP
- Telefonní číslo: +33472355838
- E-mail: Mathilde.leclercq@chu-lyon.fr
-
Kontakt:
- Sylvain RHEIMS, PH PH
- Telefonní číslo: +33472357106
- E-mail: sylvain.rheims@chu-lyon.fr
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
Pro pacienty
- Písemný informovaný souhlas získaný od účastníka studie a schopnost účastníka studie dodržovat požadavky studie
- Věk 18 až 55 let
- Diagnóza fokální epilepsie nebo idiopatické generalizované epilepsie, jak je definováno Mezinárodní ligou proti epilepsii
- Diagnóza refrakterní epilepsie, jak je definováno Mezinárodní ligou proti epilepsii
- Pacienti s ≥3 fokálními až bilaterálními tonicko-klonickými záchvaty (FBTCS) během posledních 18 měsíců
- Pro ženy v reprodukčním věku používání účinné antikoncepce během účasti ve studii
Pro zdravé dobrovolníky
- Písemný informovaný souhlas získaný od účastníka studie a schopnost účastníka studie dodržovat požadavky studie
- Věk 18 až 55 let
- Pro ženy v reprodukčním věku používání účinné antikoncepce během účasti ve studii
Kritéria pro vyloučení:
Pro pacienty
- Probíhající nebo chronická respirační a/nebo srdeční nedostatečnost
- Syndrom obstrukční spánkové apnoe
- Probíhající léčba selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu
- Kontraindikace MRI (přítomnost kovových prvků, klaustrofobie)
- Pacient léčený vagovou nervovou stimulací nebo hlubokou mozkovou stimulací
- Těhotné ženy, ženy v porodu nebo kojící ženy, na základě prohlášení při V0
- Osoby v psychiatrické péči
- Osoby zbavené svobody soudním nebo správním rozhodnutím
- Dospělí podrobení opatření právní ochrany (opatrovnictví, poručenství)
- Osoby nepřihlášené k systému sociálního zabezpečení nebo příjemci podobného systému
- Pozitivní těhotenský test z moči při V2, pokud je to relevantní
- Přecitlivělost na [18F]-CPFPX
Pro zdravé dobrovolníky
- Anamnéza epilepsie
- Probíhající nebo chronická respirační a/nebo srdeční nedostatečnost
- Syndrom obstrukční spánkové apnoe
- Probíhající léčba selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu
- Kontraindikace MRI (přítomnost kovových prvků, klaustrofobie)
- Těhotné ženy, ženy v porodu nebo kojící ženy, na základě prohlášení při V0
- Osoby v psychiatrické péči
- Osoby zbavené svobody soudním nebo správním rozhodnutím
- Dospělí podrobení opatření právní ochrany (opatrovnictví, poručenství)
- Osoby nepřihlášené k systému sociálního zabezpečení nebo příjemci podobného systému
- Pozitivní těhotenský test z moči při V2, pokud je to relevantní
- Přecitlivělost na [18F]-CPFPX
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Základní věda
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Pacienti s farmakorezistentní epilepsií
Diagnóza refrakterní fokální epilepsie nebo refrakterní idiopatické generalizované epilepsie, jak je definována Mezinárodní ligou proti epilepsii. V rámci výzkumu budou provedeny následující postupy:
|
Zdravý pacient/subjekt dýchá ústy pomocí náustku a nosního klipu přes zařízení vybavené hermeticky uzavřeným vakem, které měří různé parametry jeho/jejího dýchání.
Na začátku testu zdravý pacient/subjekt dýchá okolní vzduch a jeho/její dýchání je měřeno.
Poté, po několika minutách, je zdravý pacient/subjekt připojen k vaku a dýchá v uzavřeném okruhu.
To způsobí postupný nárůst oxidu uhličitého (CO2) ve vdechovaném vzduchu.
Během této doby budou měřeny dýchací parametry a s každým dechem budou studovány výměny plynů.
Test je ukončen, když tlak koncového výdechového oxidu uhličitého (PetCO2) dosáhne 60 mm Hg, nebo v případě nesnášenlivosti.
Akvizice PET/MRI bude organizována do 3 částí s celkovou dobou trvání 120 minut od podání radiofarmaka
|
|
Experimentální: Zdraví dobrovolníci
Výběr zdravých subjektů bude proveden tak, aby bylo zajištěno porovnání věku a pohlaví. V rámci výzkumu budou provedeny následující postupy:
|
Zdravý pacient/subjekt dýchá ústy pomocí náustku a nosního klipu přes zařízení vybavené hermeticky uzavřeným vakem, které měří různé parametry jeho/jejího dýchání.
Na začátku testu zdravý pacient/subjekt dýchá okolní vzduch a jeho/její dýchání je měřeno.
Poté, po několika minutách, je zdravý pacient/subjekt připojen k vaku a dýchá v uzavřeném okruhu.
To způsobí postupný nárůst oxidu uhličitého (CO2) ve vdechovaném vzduchu.
Během této doby budou měřeny dýchací parametry a s každým dechem budou studovány výměny plynů.
Test je ukončen, když tlak koncového výdechového oxidu uhličitého (PetCO2) dosáhne 60 mm Hg, nebo v případě nesnášenlivosti.
Akvizice PET/MRI bude organizována do 3 částí s celkovou dobou trvání 120 minut od podání radiofarmaka
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Srovnání [18F]-CPFPX BPND v mozkových kmenových strukturách zapojených do regulace dýchání za hyperkapnických podmínek u pacientů s farmakorezistentní epilepsií se zdravými subjekty
Časové okno: Emise bude zaznamenána do 90 minut po injekci
|
Všechny analýzy budou provedeny na oblastech zájmu (ROI), definovaných jako oblasti mozkového kmene s BOLD aktivací během zadržování dechu. Na normalizovaných vyhlazených snímcích bude provedena ANCOVA (analýza kovariance), kde věk, pohlaví a globální nevytlačitelný vazebný potenciál (BPND) budou zohledněny jako kovariáty bez zájmu. Statistické parametrické mapy t-statistiky (SPM(t)) budou vypočteny pro dva kontrasty na pacienta (pacient s farmakorezistentní epilepsií - zdraví jedinci a zdraví jedinci - pacient s farmakorezistentní epilepsií) s prahem P<0,001 nekorigovaným na úrovni voxelu; na úrovni shluku bude aplikován prahový rozsah 100 voxelů (o velikosti 2mmx2mmx2mm). |
Emise bude zaznamenána do 90 minut po injekci
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Porovnání [18F]-CPFPX BPND v kortikálních strukturách zapojených do regulace dýchání za hyperkapnických podmínek u pacientů s farmakorezistentní epilepsií s hodnotami zdravých subjektů
Časové okno: Emise budou získány do 90 minut po aplikaci
|
Všechny analýzy budou provedeny na oblastech zájmu (ROI), definovaných jako kortikální oblasti s BOLD aktivací během apnoe. Na normalizovaných vyhlazených obrazech bude provedena analýza kovariance (ANCOVA), kde věk, pohlaví a globální nevytěsnitelný vazebný potenciál (BPND) budou brány v úvahu jako kovariáty bez zájmu. Statistické parametrické mapy t-statistiky (SPM(t)) budou vypočteny pro dva kontrasty na pacienta (pacient s farmakorezistentní epilepsií-zdraví jedinci a zdraví jedinci-pacient s farmakorezistentní epilepsií) s prahem P<0,001 nekorigovaným na úrovni voxelu; prah rozsahu 100 voxelů (o velikosti 2mmx2mmx2mm) bude aplikován na úrovni shluku. |
Emise budou získány do 90 minut po aplikaci
|
|
Vyhodnocování vztahu mezi [18F]-CPFPX BPND v kmenových strukturách mozku zapojených do regulace dýchání za hyperkapnických podmínek a sklonem HCVR u pacientů s farmakorezistentní epilepsií a u zdravých subjektů
Časové okno: Emise budou zaznamenány během 90 minut po injekci
|
HCVR měří zvýšení minutové ventilace (VE) vyvolané zvýšením PETCO2.
Sklon HCVR, vyjádřený v L/min/mmHg, bude vypočítán z lineární regrese VE a PETCO2
|
Emise budou zaznamenány během 90 minut po injekci
|
|
Porovnání sklonu HCVR u pacientů s farmakorezistentní epilepsií a u zdravých jedinců
Časové okno: bude měřeno během hyperkapnických výzev mezi 15. a 60. dnem po zařazení
|
HCVR měří zvýšení minutové ventilace (VE) vyvolané zvýšením PETCO2.
Sklon HCVR, vyjádřený v l/min/mmHg, bude vypočítán z lineární regrese VE a PETCO2
|
bude měřeno během hyperkapnických výzev mezi 15. a 60. dnem po zařazení
|
|
Hodnocení vztahu mezi sklonem HCVR a vzorem BOLD aktivace během zadržování dechu u pacientů s farmakorezistentní epilepsií a u zdravých subjektů
Časové okno: bude měřeno během fMRI akvizice (30 minut)
|
Vztah mezi sklonem HCVR a průměrnou % změnou BOLD signálu v oblastech zájmu (ROI), definovaných jako mozkový kmen nebo kortikální oblasti s BOLD aktivací během zadržování dechu.
|
bude měřeno během fMRI akvizice (30 minut)
|
|
Porovnání objemů oblastí mozkového kmene na MRI pacientů s farmakorezistentní epilepsií s objemy zdravých subjektů
Časové okno: Bude měřeno během strukturního MRI protokolu, který bude zahrnovat 10 minut anatomického zobrazování
|
Objemy šedé a bílé hmoty budou zkombinovány k odhadu celkového objemu mozku pro každého subjektu, který bude použit jako kovariáta v následném statistickém modelování.
Dvouvýběrové t testy budou použity pro skupinová srovnání v SPM (pacienti versus zdraví subjekty), s věkem, pohlavím a celkovým objemem mozku jako kovariátami.
Hlášené P-hodnoty budou opraveny na míru chyby v rodině (FWER) (největší shluk při P < 0,05).
Analýza vztahu mezi VBM a sklonem HCVR bude použít Pearsonovu korelaci s věkem, pohlavím a celkovým objemem mozku jako kovariátami.
Hlášené P-hodnoty budou opraveny na míru chyby v rodině (FWER) (největší shluk při P < 0,05).
|
Bude měřeno během strukturního MRI protokolu, který bude zahrnovat 10 minut anatomického zobrazování
|
|
Vyhodnocování vztahu mezi objemy mozkového kmene na MRI a sklonem HCVR u pacientů s léky rezistentní epilepsií a u zdravých subjektů
Časové okno: Bude měřeno během strukturního protokolu MRI, který bude zahrnovat 10 minut anatomického zobrazování
|
Analýza vztahu mezi VBM a sklonem HCVR použije Pearsonovu korelaci s věkem, pohlavím a celkovým objemem mozku jako kovariáty.
Hlášené P-hodnoty budou korigovány na míru chyby v rámci rodiny (FWER) (největší cluster při P < .05).
|
Bude měřeno během strukturního protokolu MRI, který bude zahrnovat 10 minut anatomického zobrazování
|
|
Hodnocení vztahu mezi průměrným denním příjmem kofeinu (mg/den) a [18F]-CPFPX BPND v mozkovém kmeni a kortikálních strukturách
Časové okno: Emise budou zaznamenány v průběhu 90 minut po podání
|
Všechny analýzy budou provedeny na oblastech zájmu (ROI), definovaných jako mozkový kmen a kortikální oblasti s BOLD aktivací během zadržení dechu. Pearsonova korelace s věkem, pohlavím a globálním nevytěsnitelným vazebným potenciálem (BPND) jako kovariátami |
Emise budou zaznamenány v průběhu 90 minut po podání
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Sylvain RHEIMS, PUPH, Hospices Civils de Lyon
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Odhadovaný)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 2025-A01888-41
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .