Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Effekten av epilepsi på hjärnstammens adenosinväg och dess relation med uppvaknande och respiratorisk reaktivitet (BRAVE)

7 augusti 2026 uppdaterad av: Hospices Civils de Lyon

Inverkan av epilepsi på hjärnstammens adenosinväg och dess samband med vakenhet och respiratorisk reaktivitet

Trots den kontinuerliga utvecklingen av nya antiepileptiska läkemedel under de senaste 25 åren lider 30% av patienter med epilepsi av läkemedelsresistenta anfall och löper risk för epilepsirelaterade komplikationer, som kognitiva dysfunktioner, sömnrelaterade andningsstörningar eller plötslig oväntad död vid epilepsi (SUDEP). SUDEP uppträder vanligtvis under sömn, efter ett nattligt anfall, och berör primärt en postiktal central andningsdysfunktion hos patienter med generaliserade konvulsiva anfall (GCS), vilket tyder på att interaktionen mellan andningsdysfunktion och sömnstatus kan spela en roll i dess patofysiologi.

Post mortem-data hos SUDEP-patienter visade förändringar av neuronpopulationer involverade i andningskontroll i medulla oblongata. Följaktligen har farmakologiska strategier inriktade på att minska svårighetsgraden av postiktal andningsdysfunktion framstått som ett av de mest lovande sätten att förebygga SUDEP. Emellertid har inga uppmuntrande resultat hittills rapporterats.

Sammanlänkningar mellan det komplexa nätverket som reglerar arousal och sömn och andningsnätverket är många. De inkluderar främst förhållandet mellan kemokänslig reglering och arousal-systemet för att säkerställa asfyxi-inducerad arousal (dvs. arousal vid förhöjd CO2), särskilt genom serotonin (5HT)-beroende förbindelser i hjärnstammen. Kopplingen mellan förändringar av hjärnstamsnätverk involverade i arousal-reglering och andningsdysfunktion har inte karakteriserats hos patienter med epilepsi ännu.

Liksom 5HT är adenosin djupt inblandat i regleringen av sömn och central andningskontroll.

Anfall ökar tillfälligt adenosinnivåerna extracellulärt. Adenosins fysiologiska effekter i hjärnan förmedlas genom aktivering av två typer av adenosinreceptorer (AR), A1R och A2AR. Extracellulärt adenosin främjar sömn via A1R-beroende hämning av glutamaterga neuron i basala framhjärnan, men också via A2AR-beroende aktivering av neuron i nucleus accumbens. Andningen hämmas också av A1R och A2AR. Viktigast av allt har det visats att läkemedelsresistent epilepsi är förknippad med långvariga förändringar av ARs kortikala uttryck. Emellertid har det aldrig undersökts om en liknande epilepsirelaterad plasticitet av AR inträffar i hjärnstammen och kan delta i kronisk arousal och andningsdysfunktion vid epilepsi.

Med tanke på den nära samverkan mellan central andningskontroll, arousal-reglering och hjärnstamsadenosin, är huvudhypotesen i BRAVE-studien att epilepsi kan resultera i förändringar av distributionen av A1R i hjärnstamsstrukturer involverade i andningsreglering och/eller arousal-kontroll, särskilt i hjärnstamsstrukturer involverade i andningsreglering under hyperkapniska förhållanden.

Studien kombinerar klinisk andningskarakterisering, morfologisk, funktionell och metabolisk avbildning, med hjälp av den hybrida simultana 3T MRI-PET-skannern (Siemens Biograph mMR) från CERMEP. Att kombinera PET med anatomisk och funktionell MR-avbildning möjliggör icke-invasiv in vivo-kartläggning av receptorbindning och funktionell neuronbedömning av en fysiologisk uppgift i hela hjärnan med hög rumslig upplösning.

Forskare har redan utfört fMRI-studier av andningscentra, vilka visar ett antal funktionella förändringar i hjärnstamsregioner som deltar i den centrala kontrollen av andning, inklusive reducerad aktivering under andningsuppehåll-fMRI, hos patienter med epilepsi. BRAVE-studien kommer att använda samma andningsparadigm som användes i denna tidigare studie.

PET-avbildning kommer att fokuseras på A1R, med användning av [18F]CPFPX, en selektiv A1R-antagonist.

Studieöversikt

Status

Har inte rekryterat ännu

Betingelser

Intervention / Behandling

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Beräknad)

50

Fas

  • Inte tillämpbar

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studiekontakt

Studera Kontakt Backup

Studieorter

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

  • Vuxen

Tar emot friska volontärer

Ja

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • För patienter

    1. Skriftligt informerat samtycke erhållet från studieobjektet och förmåga för studieobjektet att följa studiens krav
    2. Ålder 18 till 55 år
    3. Diagnos av fokal epilepsi eller idiopatisk generaliserad epilepsi, enligt definition av International League Against Epilepsy
    4. Diagnos av refraktär epilepsi, enligt definition av International League Against Epilepsy
    5. Patienter med ≥3 fokala till bilaterala tonisk-kloniska anfall (FBTCS) under de senaste 18 månaderna
    6. För kvinnor i fertil ålder, användning av effektiv preventivmedel under studieperioden

  • För friska försökspersoner

    1. Skriftligt informerat samtycke erhållet från studieobjektet och förmåga för studieobjektet att följa studiens krav
    2. Ålder 18 till 55 år
    3. För kvinnor i fertil ålder, användning av effektiv preventivmedel under studieperioden

Exklusionskriterier:

  • För patienter

    1. Pågående eller kronisk respiratorisk och/eller hjärtinsufficiens
    2. Obstruktiv sömnapné-syndrom
    3. Pågående behandling med selektiv serotoninåterupptagshämmare
    4. MRI-kontraindikation (närvaro av metalliska element, klaustrofobi)
    5. Patient behandlad med vagusnervstimulering eller djup hjärnstimulering
    6. Gravida kvinnor, kvinnor i förlossningsarbete eller ammande kvinnor, baserat på deklarationer vid V0
    7. Personer under psykiatrisk vård
    8. Personer berövade frihet genom ett domstols- eller förvaltningsbeslut
    9. Vuxna som omfattas av ett rättsligt skyddsåtgärd (godmanskap, förvaltarskap)
    10. Personer som inte är anslutna till ett socialförsäkringssystem eller förmånstagare av ett liknande system
    11. Positivt urin graviditetstest vid V2, om tillämpligt
    12. Överkänslighet mot [18F]-CPFPX

  • För friska försökspersoner

    1. Epilepsi i anamnesen
    2. Pågående eller kronisk respiratorisk och/eller hjärtinsufficiens
    3. Obstruktiv sömnapné-syndrom
    4. Pågående behandling med selektiv serotoninåterupptagshämmare
    5. MRI-kontraindikation (närvaro av metalliska element, klaustrofobi)
    6. Gravida kvinnor, kvinnor i förlossningsarbete eller ammande kvinnor, baserat på deklarationer vid V0
    7. Personer under psykiatrisk vård
    8. Personer berövade frihet genom ett domstols- eller förvaltningsbeslut
    9. Vuxna som omfattas av ett rättsligt skyddsåtgärd (godmanskap, förvaltarskap)
    10. Personer som inte är anslutna till ett socialförsäkringssystem eller förmånstagare av ett liknande system
    11. Positivt urin graviditetstest vid V2, om tillämpligt
    12. Överkänslighet mot [18F]-CPFPX

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Grundläggande vetenskap
  • Tilldelning: Icke-randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Patienter med läkemedelsresistent epilepsi

Diagnos av refraktär fokal epilepsi eller refraktär idiopatisk generaliserad epilepsi, enligt definition av International League Against Epilepsy.

Följande procedurer kommer att utföras som en del av forskningen:

  • Hyperkapnisk utmaning
  • PET/MRI-avbildning med [18F]-CPFPX Baslinje (0-70 min) Hyperkapnisk utmaning (andningsuppehåll) (70-100 min) Återgång till jämvikt (100-120 min)
Procedur: 1 Hyperkapnisk utmaning medan deltagaren är vaken
Den friska patienten/försökspersonen andas genom munnen med hjälp av en munstycksanordning och en näsklämma, genom en apparat som är försedd med en hermetiskt försluten säck som mäter de olika parametrarna för hans/hennes andning. I början av testet andas den friska patienten/försökspersonen omgivningsluft och hans eller hennes andning mäts. Sedan, efter några minuter, ansluts den friska patienten/försökspersonen till säcken och andas i ett slutet kretslopp. Detta orsakar en gradvis ökning av koldioxid (CO2) i inandningsluften. Under denna tid kommer andningsparametrar att mätas och gasutbyten att studeras med varje andetag. Testet avbryts när trycket för ändtidig koldioxid (PetCO2) når 60 mm Hg, eller vid intolerans.
Procedur: PET/MRI-undersökning

PET/MRI-undersökningen kommer att organiseras i 3 delar för en total varaktighet på 120 minuter från injektionen av radiospåraren

  1. Baslinje (0-70 min)

  2. Andningsutmaning (70-100 min):

    Försökspersonerna kommer att utföra tre serier av utandnings-andehållningar (sex repetitioner under varje omgång). En grön prick visas i 30 sekunder, vilket indikerar att patienten fortfarande kan andas normalt i 30 sekunder. Sedan visas en gul prick i två sekunder, vilket indikerar att patienten behöver förbereda sig för en utandnings-andehållning som ska börja i slutet av en utandning, och i slutet av de två sekunderna. Sedan visas en röd prick som indikerar att patienten måste hålla andan medan han/hon är i full utandning eller inandning. Den röda pricken kvarstår tills patienten bestämmer sig för att andas igen och trycker på en knapp för att varna oss om återandning. Skärmen blir svart i 60 sekunder innan en annan sekvens startar (30 sek. grön prick).

  3. Återgång till jämvikt (100-120 min).
Experimentell: Friska försökspersoner

Urvalet av friska försökspersoner kommer att utföras för att säkerställa matchning av ålder och kön.

Följande procedurer kommer att genomföras som en del av forskningen:

  • Hyperkapnisk utmaning
  • PET/MRI-undersökning med [18F]-CPFPX Baslinje (0-70 min) Hyperkapnisk utmaning (andningsuppehåll) (70-100 min) Återgång till jämvikt (100-120 min)
Procedur: 1 Hyperkapnisk utmaning medan deltagaren är vaken
Den friska patienten/försökspersonen andas genom munnen med hjälp av en munstycksanordning och en näsklämma, genom en apparat som är försedd med en hermetiskt försluten säck som mäter de olika parametrarna för hans/hennes andning. I början av testet andas den friska patienten/försökspersonen omgivningsluft och hans eller hennes andning mäts. Sedan, efter några minuter, ansluts den friska patienten/försökspersonen till säcken och andas i ett slutet kretslopp. Detta orsakar en gradvis ökning av koldioxid (CO2) i inandningsluften. Under denna tid kommer andningsparametrar att mätas och gasutbyten att studeras med varje andetag. Testet avbryts när trycket för ändtidig koldioxid (PetCO2) når 60 mm Hg, eller vid intolerans.
Procedur: PET/MRI-undersökning

PET/MRI-undersökningen kommer att organiseras i 3 delar för en total varaktighet på 120 minuter från injektionen av radiospåraren

  1. Baslinje (0-70 min)

  2. Andningsutmaning (70-100 min):

    Försökspersonerna kommer att utföra tre serier av utandnings-andehållningar (sex repetitioner under varje omgång). En grön prick visas i 30 sekunder, vilket indikerar att patienten fortfarande kan andas normalt i 30 sekunder. Sedan visas en gul prick i två sekunder, vilket indikerar att patienten behöver förbereda sig för en utandnings-andehållning som ska börja i slutet av en utandning, och i slutet av de två sekunderna. Sedan visas en röd prick som indikerar att patienten måste hålla andan medan han/hon är i full utandning eller inandning. Den röda pricken kvarstår tills patienten bestämmer sig för att andas igen och trycker på en knapp för att varna oss om återandning. Skärmen blir svart i 60 sekunder innan en annan sekvens startar (30 sek. grön prick).

  3. Återgång till jämvikt (100-120 min).

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Jämförelse av [18F]-CPFPX BPND i hjärnstamsstrukturerna involverade i respiratorisk reglering under hyperkapnisk kondition hos patienter med läkemedelsresistent epilepsi med den hos friska försökspersoner
Tidsram: Emission kommer att förvärvas under 90 minuter efter injektion

Alla analyser kommer att utföras på intresseområden (ROI), definierade som hjärnstamsregioner med BOLD-aktivering under andningsuppehåll (BH).

På de normaliserade utjämnade bilderna kommer en ANCOVA (analys av kovarians) att utföras, där ålder, kön och globalt icke-förskjutningsbart bindningspotential (BPND) kommer att tas med som icke-intressanta kovariater. Statistiska parametriska kartor över t-statistiken (SPM(t)) kommer att beräknas för två kontraster per patient (patient med läkemedelsresistent epilepsi-friska försökspersoner och friska försökspersoner-patient med läkemedelsresistent epilepsi) med en tröskel på P<0,001 okorrigerad på vokselnivå; en utsträckningströskel på 100 voksel (av 2mmx2mmx2mm) kommer att tillämpas på klusternivå.
Emission kommer att förvärvas under 90 minuter efter injektion

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Jämförelse av [18F]-CPFPX BPND i de kortikala strukturer som är involverade i andningsreglering under hyperkapnisk tillstånd hos patienter med läkemedelsresistent epilepsi med den hos friska försökspersoner
Tidsram: Emission kommer att förvärvas under 90 minuter efter injektion

Alla analyser kommer att utföras på intresseområden (ROI), definierade som kortikala regioner med BOLD-aktivering under andningsuppehåll.

På de normaliserade utjämnade bilderna kommer en ANCOVA (analys av kovarians) att utföras, där ålder, kön och globalt oförskjutbart bindningspotential (BPND) kommer att beaktas som icke-intressanta kovariater. Statistiska parametriska kartor över t-statistiken (SPM(t)) kommer att beräknas för två kontraster per patient (patient med läkemedelsresistent epilepsi-friska försökspersoner och friska försökspersoner-patient med läkemedelsresistent epilepsi) med en tröskel på P<0,001 okorrigerad på voxelnivå; en utsträckningströskel på 100 voxlar (av 2mmx2mmx2mm) kommer att tillämpas på klusternivå.
Emission kommer att förvärvas under 90 minuter efter injektion
Utvärdering av sambandet mellan [18F]-CPFPX BPND i hjärnstamsstrukturer involverade i respiratorisk reglering under hyperkapnisk condition och HCVR-sluttningen hos patienter med läkemedelsresistent epilepsi och hos friska försökspersoner
Tidsram: Emission kommer att förvärvas under 90 minuter efter injektion
HCVR mäter ökningen i minutventilation (VE) som induceras av en ökning av PETCO2. HCVR-lutningen, uttryckt i L/min/mmHg, kommer att beräknas från den linjära regressionen av VE och PETCO2
Emission kommer att förvärvas under 90 minuter efter injektion
Jämförelse av HCVR-lutningen hos patienter med läkemedelsresistent epilepsi och hos friska försökspersoner
Tidsram: kommer att mätas under hyperkapniska utmaningar mellan dag 15 och dag 60 efter inkludering
HCVR mäter ökningen i minutventilation (VE) som induceras av en ökning av PETCO2. HCVR-lutningen, uttryckt i L/min/mmHg, kommer att beräknas från den linjära regressionen av VE och PETCO2
kommer att mätas under hyperkapniska utmaningar mellan dag 15 och dag 60 efter inkludering
Utvärdering av sambandet mellan HCVR-sluttningen och mönstret av BOLD-aktivering under andningsuppehåll hos patienter med läkemedelsresistent epilepsi och hos friska försökspersoner
Tidsram: kommer att mätas under fMRI-förvärv (30 minuter)
Relation mellan HCVR-lutningen och den genomsnittliga procentuella förändringen av BOLD-signalen i de intresseområden (ROI) som definieras som hjärnstammen eller kortikala regioner med BOLD-aktivering under andningsuppehåll (BH).
kommer att mätas under fMRI-förvärv (30 minuter)
Jämförelse av hjärnstammens regionala volymer på MRI hos patienter med läkemedelsresistent epilepsi med de hos friska försökspersoner
Tidsram: Kommer att mätas under strukturell MRI-protokoll som kommer att inkludera 10 minuters anatomisk avbildning
Grå och vit substans volymer kommer att kombineras för att uppskatta total hjärnvolym för varje försöksperson, vilket kommer att användas som en kovariat i efterföljande statistisk modellering. Två-prov t-test kommer att användas för gruppjämförelser i SPM (patienter jämfört med friska försökspersoner), med ålder, kön och total hjärnvolym som kovariater. Rapporterade P-värden kommer att vara familjevis felhastighet (FWER)-korrigerade (största kluster vid P < .05). Analys av relationen mellan VBM och HCVR-lutning kommer att använda Pearsons korrelation med ålder, kön och total hjärnvolym som kovariater. Rapporterade P-värden kommer att vara familjevis felhastighet (FWER)-korrigerade (största kluster vid P < .05).
Kommer att mätas under strukturell MRI-protokoll som kommer att inkludera 10 minuters anatomisk avbildning
Utvärdering av sambandet mellan hjärnstammens regionala volymer på MRI och HCVR-sluttningen hos patienter med läkemedelsresistent epilepsi och hos friska försökspersoner
Tidsram: Kommer att mätas under strukturell MRI-protokoll som kommer att omfatta 10 minuter av anatomisk avbildning
Analysen av sambandet mellan VBM och HCVR-sluttning kommer att använda Pearsons korrelation med ålder, kön och total hjärnvolym som kovariater. Rapporterade P-värden kommer att vara familjevis felkvot (FWER)-korrigerade (största kluster vid P < .05).
Kommer att mätas under strukturell MRI-protokoll som kommer att omfatta 10 minuter av anatomisk avbildning
Utvärdering av sambandet mellan genomsnittligt dagligt intag av koffein (mg/dag) och [18F]-CPFPX BPND i hjärnstammen och kortikala strukturer
Tidsram: Emission kommer att registreras under 90 minuter efter injektion

Alla analyser kommer att utföras på intresseområden (ROI), definierade som hjärnstammen och kortikala regioner med BOLD-aktivering under andningsuppehåll (BH).

Pearsons korrelation med ålder, kön och global icke-förskjutningsbar bindningspotential (BPND) som kovariater
Emission kommer att registreras under 90 minuter efter injektion

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Hospices Civils de Lyon

Utredare

  • Huvudutredare: Sylvain RHEIMS, PUPH, Hospices Civils de Lyon

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Beräknad)

7 augusti 2026

Primärt slutförande (Beräknad)

7 augusti 2028

Avslutad studie (Beräknad)

7 oktober 2028

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

26 september 2025

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

21 november 2025

Första postat (Faktisk)

25 november 2025

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

11 augusti 2026

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

7 augusti 2026

Senast verifierad

1 juli 2026

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • 2025-A01888-41

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

NEJ

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Nej

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera