Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Impact van Epilepsie op de Adenosine-route in de Hersenstam en de Relatie met Arousal en Respiratoire Reactiviteit (BRAVE)

7 augustus 2026 bijgewerkt door: Hospices Civils de Lyon

Impact van Epilepsie op het Adenosinepad in de Hersenstam en de Relatie met Arousal en Respiratoire Reactiviteit

Ondanks de continue ontwikkeling van nieuwe anti-epileptica gedurende de afgelopen 25 jaar, lijdt 30% van de patiënten met epilepsie aan medicatieresistente aanvallen en lopen zij risico op epilepsiegerelateerde complicaties, zoals cognitieve dysfuncties, slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen of Plotselinge Onverwachte Dood bij Epilepsie (SUDEP). SUDEP treedt typisch op tijdens de slaap, na een nachtelijke aanval, en is voornamelijk het gevolg van een postictale centrale ademhalingsdysfunctie bij patiënten met gegeneraliseerde convulsieve aanvallen (GCS), wat suggereert dat de interactie tussen ademhalingsdysfunctie en slaaptoestand een rol kan spelen in de pathofysiologie.<\/p>

Post-mortem gegevens bij SUDEP-patiënten toonden veranderingen in neuronale populaties betrokken bij ademhalingscontrole in de medulla oblongata. Dienovereenkomstig zijn farmacologische strategieën gericht op het verminderen van de ernst van postictale ademhalingsdysfunctie naar voren gekomen als een van de meest veelbelovende manieren om SUDEP te voorkomen. Echter, tot nu toe zijn er geen bemoedigende resultaten gerapporteerd.<\/p>

De onderlinge verbindingen tussen het complexe netwerk dat arousal en slaap reguleert en het ademhalingsnetwerk zijn talrijk. Ze omvatten voornamelijk de relatie tussen chemosensitieve regulatie en het arousal-systeem om asfyxie-geïnduceerde arousal te waarborgen (d.w.z. arousal door verhoogde CO2), vooral via serotonine (5HT)-afhankelijke verbindingen in de hersenstam. De link tussen veranderingen in de hersenstamnetwerken betrokken bij arousalregulatie en ademhalingsdysfunctie is nog niet gekarakteriseerd bij patiënten met epilepsie.<\/p>

Net als 5HT is adenosine diep betrokken bij de regulatie van slaap en centrale ademhalingscontrole.<\/p>

Aanvallen verhogen tijdelijk de extracellulaire adenosinespiegels. De fysiologische effecten van adenosine in de hersenen worden gemedieerd door de activering van twee typen adenosinereceptoren (AR's), A1R's en A2AR's. Extracellulair adenosine bevordert slaap via A1R-afhankelijke remming van glutamaterge neuronen in de basale voorhersenen, maar ook via A2AR-afhankelijke activering van neuronen in de nucleus accumbens. Ademhaling wordt ook geremd door A1R en A2AR. Het belangrijkste is dat is aangetoond dat medicatieresistente epilepsie geassocieerd is met langdurige veranderingen in de corticale expressie van AR's. Echter, of een vergelijkbare epilepsiegerelateerde plasticiteit van AR's optreedt in de hersenstam en mogelijk bijdraagt aan chronische arousal- en ademhalingsdysfunctie bij epilepsie, is nog nooit onderzocht.<\/p>

Gezien de nauwe wisselwerking tussen centrale ademhalingscontrole, arousalregulatie en hersenstam-adenosine, is de hoofdhypothese van de BRAVE-studie dat epilepsie kan leiden tot veranderingen in de distributie van A1R's in de hersenstamstructuren betrokken bij ademhalingsregulatie en\/of arousalcontrole, vooral in de hersenstamstructuren betrokken bij ademhalingsregulatie onder hypercapnische condities.<\/p>

De studie combineert klinische ademhalingskarakterisering, morfologische, functionele en metabole beeldvorming, met gebruik van de hybride simultane 3T MRI-PET-scanner (Siemens Biograph mMR) van de CERMEP. Het combineren van PET met anatomische en functionele MR-beeldvorming maakt niet-invasieve in vivo mapping van receptor binding en functionele neuronale beoordeling van een fysiologische taak in het gehele brein mogelijk met hoge ruimtelijke resolutie.<\/p>

Onderzoekers hebben reeds een fMRI-studie van ademhalingscentra uitgevoerd, waarbij een aantal functionele veranderingen in hersenstamregio's die deelnemen aan de centrale controle van ademhaling werden getoond, waaronder verminderde activering tijdens adem-inhouden fMRI, bij patiënten met epilepsie. De BRAVE-studie zal hetzelfde ademhalingsparadigma gebruiken als dat gebruikt in deze eerdere studie.<\/p>

PET-beeldvorming zal gericht zijn op A1R, met gebruik van [18F]CPFPX, een selectieve A1R-antagonist.<\/p>

Studie Overzicht

Toestand

Nog niet aan het werven

Conditie

Interventie / Behandeling

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

50

Fase

  • Niet toepasbaar

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Contact Back-up

Studie Locaties

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

  • Volwassen

Accepteert gezonde vrijwilligers

Ja

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Voor patiënten

    1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van de studiedeelnemer en het vermogen van de studiedeelnemer om te voldoen aan de eisen van de studie
    2. Leeftijd 18 tot 55 jaar
    3. Diagnose van focale epilepsie of idiopathische gegeneraliseerde epilepsie, zoals gedefinieerd door de Internationale Liga tegen Epilepsie
    4. Diagnose van refractaire epilepsie, zoals gedefinieerd door de Internationale Liga tegen Epilepsie
    5. Patiënten met ≥3 focale tot bilaterale tonisch-clonische aanvallen (FBTCS) tijdens de afgelopen 18 maanden
    6. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gebruik effectieve anticonceptie tijdens deelname aan de studie

  • Voor gezonde vrijwilligers

    1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van de studiedeelnemer en het vermogen van de studiedeelnemer om te voldoen aan de eisen van de studie
    2. Leeftijd 18 tot 55 jaar
    3. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gebruik effectieve anticonceptie tijdens deelname aan de studie

Exclusiecriteria:

  • Voor patiënten

    1. Lopende of chronische respiratoire en/of cardiale insufficiëntie
    2. Obstructief slaapapneusyndroom
    3. Lopende behandeling met selectieve serotonineheropnameremmer
    4. MRI-contra-indicatie (aanwezigheid van metalen elementen, claustrofobie)
    5. Patiënt behandeld met vaguszenuwstimulatie of diepe hersenstimulatie
    6. Zwangere vrouwen, vrouwen in bevalling of zogende vrouwen, gebaseerd op verklaringen bij V0
    7. Personen onder psychiatrische zorg
    8. Personen die van hun vrijheid zijn beroofd door een gerechtelijke of administratieve beslissing
    9. Volwassenen onderworpen aan een wettelijke beschermingsmaatregel (bewindvoering, curatele)
    10. Personen niet aangesloten bij een sociale zekerheidsregeling of begunstigden van een vergelijkbare regeling
    11. Positieve urinetest voor zwangerschap bij V2, indien van toepassing
    12. Overgevoeligheid voor [18F]-CPFPX

  • Voor gezonde vrijwilligers

    1. Geschiedenis van epilepsie
    2. Lopende of chronische respiratoire en/of cardiale insufficiëntie
    3. Obstructief slaapapneusyndroom
    4. Lopende behandeling met selectieve serotonineheropnameremmer
    5. MRI-contra-indicatie (aanwezigheid van metalen elementen, claustrofobie)
    6. Zwangere vrouwen, vrouwen in bevalling of zogende vrouwen, gebaseerd op verklaringen bij V0
    7. Personen onder psychiatrische zorg
    8. Personen die van hun vrijheid zijn beroofd door een gerechtelijke of administratieve beslissing
    9. Volwassenen onderworpen aan een wettelijke beschermingsmaatregel (bewindvoering, curatele)
    10. Personen niet aangesloten bij een sociale zekerheidsregeling of begunstigden van een vergelijkbare regeling
    11. Positieve urinetest voor zwangerschap bij V2, indien van toepassing
    12. Overgevoeligheid voor [18F]-CPFPX

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Fundamentele wetenschap
  • Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Patiënten met medicatieresistente epilepsie

Diagnose van refractaire focale epilepsie of refractaire idiopathische gegeneraliseerde epilepsie, zoals gedefinieerd door de International League Against Epilepsy.

De volgende procedures zullen worden uitgevoerd als onderdeel van het onderzoek:

  • Hypercapnische challenge
  • PET/MRI-acquisitie met [18F]-CPFPX Baseline (0-70 min) Hypercapnische challenge (adem inhouden) (70-100 min) Terugkeer naar evenwicht (100-120 min)
Procedure: 1 Hypercapnische uitdaging terwijl de deelnemer wakker is
De gezonde patiënt/proefpersoon ademt door de mond, met behulp van een mondstuk en een neusklem, door een apparaat voorzien van een hermetisch afgesloten zak die de verschillende parameters van zijn/haar ademhaling meet. Aan het begin van de test ademt de gezonde patiënt/proefpersoon omgevingslucht en wordt zijn of haar ademhaling gemeten. Vervolgens wordt de gezonde patiënt/proefpersoon na een paar minuten aangesloten op de zak en ademt in een gesloten circuit. Dit veroorzaakt een geleidelijke toename van koolstofdioxide (CO2) in de ingeademde lucht. Gedurende deze tijd worden ademhalingsparameters gemeten en worden gasuitwisselingen bij elke ademhaling bestudeerd. De test wordt gestopt wanneer de eind-tidale koolstofdioxidedruk (PetCO2) 60 mm Hg bereikt, of in geval van intolerantie
Procedure: PET/MRI-acquisitie

De PET/MRI-acquisitie wordt georganiseerd in 3 delen voor een totale duur van 120 minuten vanaf de injectie van de radiotracer

  1. Baseline (0-70 min)

  2. Ademhalingsuitdaging (70-100 min):

    Onderwerpen zullen drie series expiratoire adempauzes uitvoeren (zes herhalingen tijdens elke run). Er wordt 30 seconden een groene punt getoond, wat aangeeft dat de patiënt nog 30 seconden normaal kan ademen. Vervolgens verschijnt er twee seconden een gele punt, wat aangeeft dat de patiënt zich moet voorbereiden op een expiratoire adempauze die aan het einde van een uitademing moet beginnen, en aan het einde van de twee seconden. Dan verschijnt er een rode punt die aangeeft dat de patiënt zijn adem moet inhouden terwijl hij in volledige uitademing of inademing is. De rode punt blijft zichtbaar totdat de patiënt besluit weer te ademen en op een knop drukt om ons te waarschuwen voor het opnieuw ademen. Het scherm wordt 60 seconden zwart voordat een andere sequentie begint (30 sec. groene punt).

  3. Terugkeer naar evenwicht (100-120 min).
Experimenteel: Gezonde proefpersonen

Selectie van gezonde proefpersonen zal worden uitgevoerd om leeftijds- en geslachtsmatching te waarborgen.

De volgende procedures zullen worden uitgevoerd als onderdeel van het onderzoek:

  • Hypercapnische uitdaging
  • PET/MRI-acquisitie met [18F]-CPFPX Baseline (0-70 min) Hypercapnische uitdaging (adem inhouden) (70-100 min) Terugkeer naar evenwicht (100-120 min)
Procedure: 1 Hypercapnische uitdaging terwijl de deelnemer wakker is
De gezonde patiënt/proefpersoon ademt door de mond, met behulp van een mondstuk en een neusklem, door een apparaat voorzien van een hermetisch afgesloten zak die de verschillende parameters van zijn/haar ademhaling meet. Aan het begin van de test ademt de gezonde patiënt/proefpersoon omgevingslucht en wordt zijn of haar ademhaling gemeten. Vervolgens wordt de gezonde patiënt/proefpersoon na een paar minuten aangesloten op de zak en ademt in een gesloten circuit. Dit veroorzaakt een geleidelijke toename van koolstofdioxide (CO2) in de ingeademde lucht. Gedurende deze tijd worden ademhalingsparameters gemeten en worden gasuitwisselingen bij elke ademhaling bestudeerd. De test wordt gestopt wanneer de eind-tidale koolstofdioxidedruk (PetCO2) 60 mm Hg bereikt, of in geval van intolerantie
Procedure: PET/MRI-acquisitie

De PET/MRI-acquisitie wordt georganiseerd in 3 delen voor een totale duur van 120 minuten vanaf de injectie van de radiotracer

  1. Baseline (0-70 min)

  2. Ademhalingsuitdaging (70-100 min):

    Onderwerpen zullen drie series expiratoire adempauzes uitvoeren (zes herhalingen tijdens elke run). Er wordt 30 seconden een groene punt getoond, wat aangeeft dat de patiënt nog 30 seconden normaal kan ademen. Vervolgens verschijnt er twee seconden een gele punt, wat aangeeft dat de patiënt zich moet voorbereiden op een expiratoire adempauze die aan het einde van een uitademing moet beginnen, en aan het einde van de twee seconden. Dan verschijnt er een rode punt die aangeeft dat de patiënt zijn adem moet inhouden terwijl hij in volledige uitademing of inademing is. De rode punt blijft zichtbaar totdat de patiënt besluit weer te ademen en op een knop drukt om ons te waarschuwen voor het opnieuw ademen. Het scherm wordt 60 seconden zwart voordat een andere sequentie begint (30 sec. groene punt).

  3. Terugkeer naar evenwicht (100-120 min).

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Vergelijking van de [18F]-CPFPX BPND in de hersenstamstructuren die betrokken zijn bij de ademhalingsregulatie onder hypercapnische omstandigheden bij patiënten met medicamentresistente epilepsie met die van gezonde proefpersonen
Tijdsspanne: Emissie wordt verkregen gedurende 90 minuten na injectie

Alle analyses zullen worden uitgevoerd op regio's van interesse (ROI), gedefinieerd als hersenstamregio's met BOLD-activering tijdens BH.

Op de genormaliseerde gladgestreken afbeeldingen zal een ANCOVA (covariantie-analyse) worden uitgevoerd, waarbij leeftijd, geslacht en globaal niet-verplaatsbaar bindingspotentieel (BPND) zullen worden meegenomen als niet-interessante covariaten. Statistische parametrische kaarten van de t-statistiek (SPM(t)) zullen worden berekend voor twee contrasten per patiënt (patiënt met medicatieresistente epilepsie-gezonde proefpersonen en gezonde proefpersonen-patiënt met medicatieresistente epilepsie) met een drempel van P<0,001 ongecorrigeerd op het voxelniveau; een omvangdrempel van 100 voxels (van 2mmx2mmx2mm) zal worden toegepast op het clusterniveau.
Emissie wordt verkregen gedurende 90 minuten na injectie

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Vergelijking van de [18F]-CPFPX BPND in de corticale structuren die betrokken zijn bij de ademhalingsregulatie onder hypercapnische omstandigheden bij patiënten met medicatieresistente epilepsie met die van gezonde proefpersonen
Tijdsspanne: Emissie wordt gedurende 90 minuten na injectie verkregen

Alle analyses zullen worden uitgevoerd op regio's van belang (ROI), gedefinieerd als corticale regio's met BOLD-activatie tijdens BH.

Op de genormaliseerde gladgemaakte afbeeldingen zal een ANCOVA (covariantieanalyse) worden uitgevoerd, waarbij leeftijd, geslacht en globaal niet-verplaatsbaar bindingspotentieel (BPND) worden meegenomen als covariaten van geen belang. Statistische parametrische kaarten van de t-statistiek (SPM(t)) zullen worden berekend voor twee contrasten per patiënt (patiënt met medicatieresistente epilepsie-gezonde proefpersonen en gezonde proefpersonen-patiënt met medicatieresistente epilepsie) met een drempel van P<0,001 ongecorrigeerd op het voxelniveau; een omvangdrempel van 100 voxels (van 2mmx2mmx2mm) zal worden toegepast op het clusterniveau
Emissie wordt gedurende 90 minuten na injectie verkregen
Evaluatie van de relatie tussen [18F]-CPFPX BPND in de hersenstamstructuren die betrokken zijn bij de ademhalingsregulatie onder hypercapnische conditie en de HCVR-helling bij patiënten met medicatieresistente epilepsie en bij gezonde proefpersonen
Tijdsspanne: Emissie zal worden verkregen gedurende 90 minuten na injectie
HCVR meet de toename van de minuutventilatie (VE) veroorzaakt door een stijging van PETCO2. De HCVR-helling, uitgedrukt in L/min/mmHg, wordt berekend uit de lineaire regressie van VE en PETCO2
Emissie zal worden verkregen gedurende 90 minuten na injectie
Vergelijking van de HCVR-helling bij patiënten met medicatieresistente epilepsie en bij gezonde proefpersonen
Tijdsspanne: zal worden gemeten tijdens hypercapnische uitdagingen tussen Dag 15 en Dag 60 na inclusie
HCVR meet de toename van minuutventilatie (VE) veroorzaakt door een stijging van PETCO2. De HCVR-helling, uitgedrukt in L/min/mmHg, zal worden berekend uit de lineaire regressie van VE en PETCO2
zal worden gemeten tijdens hypercapnische uitdagingen tussen Dag 15 en Dag 60 na inclusie
Evaluatie van de relatie tussen de HCVR-helling en het patroon van BOLD-activering tijdens BH bij patiënten met medicatieresistente epilepsie en bij gezonde proefpersonen
Tijdsspanne: zal worden gemeten tijdens fMRI-acquisitie (30 minuten)
Relatie tussen de HCVR-helling en de gemiddelde % verandering van het BOLD-signaal in de regio's van belang (ROI), gedefinieerd als hersenstam- of corticale regio's met BOLD-activatie tijdens BH.
zal worden gemeten tijdens fMRI-acquisitie (30 minuten)
Vergelijking van hersenstamregionale volumes op MRI van patiënten met medicatieresistente epilepsie met die van gezonde proefpersonen
Tijdsspanne: Wordt gemeten tijdens het structurele MRI-protocol, dat 10 minuten van anatomische beeldvorming omvat
De volumes van grijze en witte stof worden gecombineerd om het totale hersenvolume voor elke proefpersoon te schatten, wat als covariaat zal worden gebruikt in de daaropvolgende statistische modellering. Twee-steekproeven t-toetsen worden gebruikt voor groepsvergelijkingen in SPM (patiënten versus gezonde proefpersonen), met leeftijd, geslacht en totaal hersenvolume als covariaten. Gerapporteerde P-waarden worden gecorrigeerd voor de family-wise error rate (FWER) (grootste cluster bij P < .05). Analyse van de relatie tussen VBM en HCVR-helling maakt gebruik van Pearson's correlatie met leeftijd, geslacht en totaal hersenvolume als covariaten. Gerapporteerde P-waarden worden gecorrigeerd voor de family-wise error rate (FWER) (grootste cluster bij P < .05).
Wordt gemeten tijdens het structurele MRI-protocol, dat 10 minuten van anatomische beeldvorming omvat
Evaluatie van de relatie tussen de regionale volumes van de hersenstam op MRI en de HCVR-helling bij patiënten met medicatieresistente epilepsie en bij gezonde proefpersonen
Tijdsspanne: Wordt gemeten tijdens het structurele MRI-protocol, dat 10 minuten anatomische beeldvorming omvat
Analyse van de relatie tussen VBM en HCVR-helling zal Pearson's correlatie gebruiken met leeftijd, geslacht en totaal hersenvolume als covariaten. Gerapporteerde P-waarden zullen gecorrigeerd zijn voor de familiegewijze foutenratio (FWER) (grootste cluster bij P < .05).
Wordt gemeten tijdens het structurele MRI-protocol, dat 10 minuten anatomische beeldvorming omvat
Evalueren van de relatie tussen de gemiddelde dagelijkse inname van cafeïne (mg/dag) en de [18F]-CPFPX BPND in de hersenstam en corticale structuren
Tijdsspanne: De emissie wordt gedurende 90 minuten na injectie verkregen

Alle analyses zullen worden uitgevoerd op regio's van belang (ROI), gedefinieerd als hersenstam en corticale regio's met BOLD-activering tijdens apneu.

Pearson's correlatie met leeftijd, geslacht en globaal niet-verplaatsbaar bindingspotentieel (BPND) als covariaten
De emissie wordt gedurende 90 minuten na injectie verkregen

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Hospices Civils de Lyon

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Sylvain RHEIMS, PUPH, Hospices Civils de Lyon

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Geschat)

7 augustus 2026

Primaire voltooiing (Geschat)

7 augustus 2028

Studie voltooiing (Geschat)

7 oktober 2028

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

26 september 2025

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

21 november 2025

Eerst geplaatst (Werkelijk)

25 november 2025

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

11 augustus 2026

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

7 augustus 2026

Laatst geverifieerd

1 juli 2026

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 2025-A01888-41

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren