進行性または転移性固形がんを有するRAS変異保有患者におけるRat Sarcoma Oncogene (RAS) 阻害剤の評価

組み入れ基準：

1. インフォームドコンセント時に18歳以上であること。
2. 研究関連活動の前および地域のガイドラインに従って、自発的にインフォームドコンセントを提供できること。
3. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）Performance Statusが0または1であること。
4. 治験責任医師の判断により、推定生存期間が12週間以上であること。
5. 利用可能な標準治療後に進行した進行性および/または転移性のがんの診断の組織学的または細胞学的証拠があること。
6. 認定検査機関での腫瘍組織または血中遊離DNA（cfDNA）の検証済み地域検査により決定されたKRAS/NRAS/HRAS変異の文書化があること。
7. 5年以内に収集されたアーカイブ腫瘍組織、または以前に放射線照射されていない腫瘍病変の新たに得られたコアまたは切除生検を提供することに同意していること。

8. パート1用量増加およびパート2食事効果評価：以下を含むがこれらに限定されないがん：

   1. 膵管腺癌（PDAC）
   2. 大腸癌（CRC）
   3. 非小細胞肺癌（NSCLC）
   4. 皮膚黒色腫
   5. 胆道癌（BTC）

9. パート3用量拡大：

   コホート3A：RAS変異固形腫瘍（2L/3L）

   1. 組織学的または細胞学的に確認された進行性または転移性疾患
   2. 参加者は、上皮成長因子受容体（EGFR）、未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）、B迅速進行性線維肉腫（BRAF）、RET、およびROS1を含む標的化可能な発癌性ドライバー変異に対して陽性と以前に検査された腫瘍を持っていないこと
   3. 参加者は、免疫チェックポイント阻害剤とプラチナ化学療法を同時または順次投与された1または2回の前治療系を受け、以前にドセタキセルを受けていないこと
   4. 参加者は、抗PD-1/PD-L1療法に難治性でなければならない。
   5. 治癒を目的とした補助療法または多様式療法は、疾患進行が発生した場合、または治療完了がAN9025初回投与の6ヶ月以内であった場合、前治療と見なされる。
   6. 参加者は、クラスI BRAF変異（V600Xなど）に対して陽性と以前に検査された腫瘍を持っていないこと。

10. 登録前に適切な臓器機能を有すること：

    1. 好中球数（ANC）：>= 1.5 x 10^9/L
    2. 血小板数：>= 100 x 10^9/L
    3. ヘモグロビン：>= 9.0 g/dL
    4. ASTおよびALT：<= 2.5 x 正常上限（ULN）、または肝転移がある場合は <= 5 x ULN
    5. 総ビリルビン：<= 1.5 x ULN
    6. クレアチニンクリアランス（CrCl）：Cockcroft-Gault式により決定されたCrCl >= 50 ml/分
    7. 国際標準化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）または活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）：PTまたはaPTT <= 1.5 x ULNまたはINR < 1.5
11. すべてのがんの前治療を中止し、すべての有害事象（AE）が≦グレード1に解決し（脱毛および補充療法で管理されている内分泌疾患を除く）、および前の局所療法、手術、放射線療法、または全身抗癌療法からのすべての臨床的に有意な毒性が登録前に≦グレード1であること。
12. Fridericiaの式（QTcF）による補正QT間隔（QTc）が女性で≦470ミリ秒、男性で≦450ミリ秒であること。
13. 経口薬を服用でき、研究要件を遵守できること。
14. 心エコー検査または多重ゲート取得（MUGA）スキャンで左心室駆出率（LVEF）が50％を超えること。
15. 妊娠可能な男性および女性は、署名による同意から最後の研究治療投与後180日まで、効果的な避妊法を使用することに同意しなければならない。妊娠可能な女性には閉経前の女性および閉経発症後2年以内の女性が含まれる。妊娠可能な女性は、研究治療初回投与14日前までに陰性の妊娠検査結果を持たなければならない。

除外基準：

以下のいずれかの基準を満たす参加者は、研究への参加資格がない。

1. 現在、試験薬を含む臨床研究またはこの研究と科学的または医学的に互換性がないと判断される他の種類の医学研究に登録されている。
2. クラスI BRAF変異（V600Xなど）に対して陽性と以前に検査された腫瘍を持っている。
3. パンRAS(ON)阻害剤による前治療。
4. 薬物吸収を妨げる可能性のある胃腸状態（例：吸収不良症候群、慢性悪心/嘔吐、活動性炎症性腸疾患）。

5. 治験責任医師の判断により、参加者のプロトコル遵守能力を損なう重篤な併存全身性障害を有する、以下のような：

   1. HIV 1および/または2抗体による既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染。
   2. 活動性B型肝炎またはC型肝炎感染の証拠を持つ参加者（B型肝炎表面抗原（HBsAg）またはC型肝炎抗体陽性）
   3. 活動性結核、真菌感染症
   4. 静脈内抗菌薬療法を必要とする活動性感染症。軽度の感染症（例：非複雑性尿路感染症または上気道感染症）のための経口抗菌薬の使用は、臨床的に安定していれば、治験責任医師の裁量で許可される。
6. 参加者は、治験責任医師の判断により、この研究への参加を妨げる重篤な既存医学的状態、例えば間質性肺疾患（ILD）、安静時の重度の呼吸困難、または酸素療法を必要とする状態を有する。
7. 治験責任医師の判断により、結果の解釈に影響を与える可能性のある以前または第二の同時原発性悪性腫瘍。あらゆる起源の上皮内癌および寛解中で再発の可能性が非常に低い（基底細胞癌など）と治験責任医師によって判断される以前の悪性腫瘍を持つ参加者、または治療を必要としない悪性腫瘍（例：小腎細胞癌[RCC]および限局性前立腺癌）を持つ参加者は、この研究の対象となる。

8. 中等度または重度の心血管疾患、以下のような：

   1. うっ血性心不全
   2. ニューヨーク心臓協会クラスIII/IV心疾患
   3. 不安定狭心症
   4. 登録前6ヶ月以内の心筋梗塞または心血管イベント
   5. 重度、中等度、または臨床的に有意と判断される弁膜症
   6. 症状を伴うまたは治療を必要とする不整脈（レートコントロールされた上室性頻拍の参加者は除く）
   7. Torsades de Pointesの追加リスク因子の病歴（例：心不全、低カリウム血症、長QT症候群の家族歴）
   8. QT/QTc間隔を延長する併用薬の使用を必要とする
9. 症状を伴う中枢神経系（CNS）悪性腫瘍または転移を有する。
10. 研究中またはAN9025最終投与後6ヶ月以内に妊娠中または妊娠を計画している。研究治療初回投与時またはAN9025最終投与後6ヶ月以内に授乳を計画している。
11. 治療担当治験医師の意見において、研究結果を混乱させる可能性がある、参加者の研究全期間への参加を妨げる、または参加者の最善の利益に合わない状態、治療、または検査異常の病歴または現在の証拠を有する。
12. 研究担当医師により決定された、試験薬と相互作用するまたは疾患治療/副作用管理に影響を与えることが知られているまたは疑われる他のハーブサプリメント、伝統薬、または処方薬の使用。
13. 研究治療のいずれかの成分に対する既知のアレルギー反応。
14. ハーブ薬を含む、アイソザイムチトクロムP450 3A4（CYP3A4）の強力または中等度の阻害剤または誘導剤であることが知られている薬物の現在の使用。
15. P-糖タンパク質（P-gp）阻害剤であることが知られている薬物の現在の使用。
16. AN9025初回投与の少なくとも5日前にプロトンポンプ阻害剤（PPI）を中止できない、または研究治療期間中を通じてPPI使用を控えることができない参加者。
17. 参加者および治験医師の知る限り、プロトコルで必要なすべての研究訪問または手順を完了できない、および/または必要なすべての研究手順に従わない可能性が高い参加者。