Evaluación de un inhibidor del oncogén del sarcoma de rata (RAS) en participantes con tumores sólidos avanzados o metastásicos que presentan mutaciones RAS

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años en el momento del consentimiento informado.
2. Capaz de proporcionar consentimiento informado voluntariamente antes de cualquier actividad relacionada con el estudio y de acuerdo con las directrices locales.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
4. Expectativa de vida estimada ≥12 semanas, según el criterio del investigador.
5. Evidencia histológica o citológica de diagnóstico de cáncer avanzado y/o metastásico con progresión tras tratamiento con terapias estándar disponibles.
6. Documentación de mutación KRAS/NRAS/HRAS determinada mediante prueba local validada de tejido tumoral o ADN libre circulante (cfDNA) en un laboratorio certificado.
7. Haber consentido en proporcionar tejido tumoral archivado recogido en los últimos 5 años o biopsia central o escisional recién obtenida de una lesión tumoral no previamente irradiada.

8. Parte 1 Escalada de Dosis y Parte 2 Evaluación del Efecto de los Alimentos: cánceres que incluyen, pero no se limitan a:

   1. Adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC)
   2. Cáncer colorrectal (CRC)
   3. Cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC)
   4. Melanoma cutáneo
   5. Cáncer de vías biliares (BTC)

9. Parte 3 Expansión de Dosis:

   Cohorte 3A: Tumores sólidos con mutación RAS (2L/3L)

   1. Enfermedad avanzada o metastásica confirmada histológica o citológicamente
   2. Los participantes no deben tener tumores que previamente hayan dado positivo para mutaciones conductoras oncogénicas accionables, incluyendo Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR), Quinasa del Linfoma Anaplásico (ALK), B-Rapidly Accelerated Fibrosarcoma (BRAF), RET y ROS1
   3. Los participantes deben haber recibido 1 o 2 líneas previas de terapia sistémica que incluyan inhibidor de punto de control inmunitario previo y quimioterapia con platino administrados concurrente o secuencialmente, y no haber recibido docetaxel previamente
   4. Los participantes deben ser refractarios a la terapia anti-PD-1/PD-L1.
   5. La terapia adyuvante o multimodal con intención curativa se considera terapia previa si la progresión de la enfermedad ocurrió o la finalización del tratamiento fue dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis de AN9025.
   6. Los participantes no deben tener tumores que previamente hayan dado positivo para mutaciones BRAF Clase I, es decir, V600X.

10. Tener funciones orgánicas adecuadas antes de la inscripción:

    1. ANC: >= 1,5 x 10^9/L
    2. Plaquetas: >= 100 x 10^9/L
    3. Hemoglobina: >= 9,0 g/dL
    4. AST y ALT: <= 2,5 x Límite Superior de Normalidad (ULN) o ,+ x ULN si hay metástasis hepáticas
    5. Bilirrubina total: <= 1,5 x ULN
    6. Aclaramiento de creatinina (CrCl): CrCl >= 50 ml/min determinado por la fórmula de Cockcroft-Gault
    7. Ratio Internacional Normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT): PT o aPTT <= 1,5 x ULN o INR < 1,5
11. Haber discontinuado todos los tratamientos previos para el cáncer con resolución de cualquier evento adverso (EA) a ≤ Grado 1 (excepto alopecia y endocrinopatías manejadas con terapia de reemplazo), y todas las toxicidades clínicamente significativas de terapia locorregional previa, cirugía, radioterapia o terapia anticancerosa sistémica a ≤ Grado 1 antes de la inscripción.
12. Intervalo QT corregido (QTc) ≤470 mseg para mujeres y ≤450 mseg para hombres según la Fórmula de Fridericia (QTcF).
13. Capaz de tragar medicación oral y cumplir con los requisitos del estudio.
14. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) mayor del 50% en ecocardiografía o gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA).
15. Hombres fértiles y mujeres con potencial de gestación deben aceptar usar un método anticonceptivo efectivo desde la firma del consentimiento y durante 180 días después de la última administración del tratamiento del estudio. Las mujeres con potencial de gestación incluyen mujeres premenopáusicas y mujeres dentro de los primeros 2 años del inicio de la menopausia. Las mujeres con potencial de gestación deben tener una prueba de embarazo negativa ≤14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión:

Los participantes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no serán elegibles para participar en el estudio.

1. Están actualmente inscritos en un estudio clínico que involucra un producto en investigación o cualquier otro tipo de investigación médica considerada no compatible científica o médicamente con este estudio.
2. Tener tumores que previamente hayan dado positivo para mutaciones BRAF Clase I, es decir, V600X.
3. Tratamiento previo con un inhibidor pan-RAS(ON).
4. Condiciones gastrointestinales que puedan interferir con la absorción del fármaco (p. ej., síndrome de malabsorción, náuseas/vómitos crónicos, enfermedad inflamatoria intestinal activa).

5. Tener un trastorno sistémico concomitante grave que, según el criterio del Investigador, comprometería la capacidad del participante para adherirse al protocolo, como los siguientes:

   1. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) según anticuerpos VIH 1 y/o 2.
   2. Participantes con evidencia de infecciones activas por Hepatitis B o Hepatitis C (positivos para antígeno de superficie de Hepatitis B [HBsAg] o anticuerpo de Hepatitis C)
   3. Tuberculosis activa, infección fúngica
   4. Infección activa que requiera terapia antibiótica intravenosa. El uso de antibióticos orales para infecciones menores (p. ej., IVU no complicada o IVRS) está permitido si clínicamente estables, a discreción del Investigador
6. El participante tiene una(s) condición(es) médica(s) preexistente(s) grave(s) que, según el criterio del Investigador, impediría la participación en este estudio, incluyendo enfermedad pulmonar intersticial (EPI), disnea grave en reposo, o que requiera oxigenoterapia.
7. Neoplasias primarias previas o segundas concurrentes que, según el criterio del Investigador, puedan afectar la interpretación de los resultados. Los participantes con carcinoma in situ de cualquier origen y participantes con neoplasias malignas previas que están en remisión y cuya probabilidad de recurrencia es muy baja (como carcinoma de células basales), según el criterio del Investigador, o neoplasias malignas que no necesitan tratamiento (p. ej., carcinoma de células renales pequeño [CCR] y cáncer de próstata localizado) son elegibles para este estudio.

8. Enfermedad cardiovascular moderada o grave, como las siguientes:

   1. insuficiencia cardíaca congestiva
   2. Enfermedad cardíaca Clase III/IV de la New York Heart Association
   3. angina de pecho inestable
   4. infarto de miocardio o evento cardiovascular dentro de los últimos 6 meses antes de la inscripción
   5. valvulopatía que es grave, moderada o considerada clínicamente significativa
   6. arritmias que son sintomáticas o requieren tratamiento (no incluyendo participantes con taquicardia supraventricular controlada en frecuencia)
   7. antecedentes de factores de riesgo adicionales para Torsades de Pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo)
   8. requieren el uso de medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT/QTc
9. Tener malignidad o metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomática.
10. Están embarazadas o planean quedar embarazadas durante el estudio o dentro de los 6 meses siguientes a la última dosis de AN9025. Planifican amamantar desde la dosis inicial del tratamiento del estudio o dentro de los 6 meses siguientes a la última dosis de AN9025.
11. Tener antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio, o no esté en el mejor interés del participante participar, en opinión del Investigador tratante.
12. Uso de otros suplementos herbales, medicinas tradicionales o medicamentos recetados que se sepa o sospeche que interactúan con el producto en investigación o afecten el tratamiento de la enfermedad/el manejo de efectos secundarios, según lo determinado por el Investigador del estudio.
13. Reacción alérgica conocida contra cualquiera de los componentes de los tratamientos del estudio.
14. Uso actual de fármacos conocidos como inhibidores o inductores fuertes o moderados del isoenzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) incluyendo medicamentos herbales.
15. Uso actual de fármacos conocidos como inhibidores de la glicoproteína P (P-gp).
16. Participantes que no pueden suspender los inhibidores de la bomba de protones (IBP) durante al menos 5 días antes de la primera dosis de AN9025, o no pueden abstenerse del uso de IBP durante todo el período de tratamiento del estudio.
17. Participante que probablemente no esté disponible para completar todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo, y/o para cumplir con todos los procedimientos del estudio requeridos según el mejor conocimiento del participante y del Investigador.