Evaluering af et Rat Sarkom-onkogen (RAS) hæmmerstof hos deltagere med avancerede eller metastatiske solide tumorer, der bærer RAS-mutationer

Inklusionskriterier:

1. 18 år eller derover på tidspunktet for informeret samtykke.
2. I stand til at give informeret samtykke frivilligt før alle studierelaterede aktiviteter og i henhold til lokale retningslinjer.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status på 0 eller 1.
4. Har en estimeret forventet levetid på ≥ 12 uger efter forskerens bedømmelse.
5. Har histologisk eller cytologisk evidens for en cancerdiagnose, der er fremskreden og/eller metastatisk med progression efter behandling med tilgængelige standardterapier.
6. Dokumentation af KRAS/NRAS/HRAS-mutation bestemt ved valideret lokal testning af tumorvæv eller cirkulerende frit DNA (cfDNA) i et certificeret laboratorium.
7. Har givet samtykke til at levere arkiveret tumorvæv indsamlet inden for 5 år eller nyligt opnået kernestiks- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion, der ikke tidligere er bestrålet.

8. Del 1 Dosis-Eskalering og Del 2 Fødevirkningsvurdering: cancer inklusive, men ikke begrænset til:

   1. Pankreatisk duktalcarcinom (PDAC)
   2. Kolorektal cancer (CRC)
   3. Ikke-småcellet lungecancer (NSCLC)
   4. Kutan melanom
   5. Galleløbscancer (BTC)

9. Del 3 Dosis-Ekspansion:

   Kohort 3A: RAS-muterede solide tumorer (2L/3L)

   1. Histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden eller metastatisk sygdom
   2. Deltagere må ikke have tumorer, der tidligere er testet positive for målbare oncogene drivermutationer inklusive Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK), B-Rapidly Accelerated Fibrosarcoma (BRAF), RET og ROS1
   3. Deltagere skal have modtaget 1 eller 2 tidligere linjer af systemisk terapi, som inkluderer tidligere immunkontrolpunkt-hæmmer og platina-kemoterapi administreret enten samtidigt eller sekventielt, og har ikke tidligere modtaget docetaxel
   4. Deltagere skal være refraktære over for anti-PD-1/PD-L1-terapi.
   5. Adjuvant terapi eller multimodal terapi med kurativ hensigt betragtes som tidligere terapi, hvis sygdomsprogression opstod eller behandlingsafslutning indtraf inden for 6 måneder efter første dosis af AN9025.
   6. Deltagere må ikke have tumorer, der tidligere er testet positive for Klasse I BRAF-mutationer, dvs. V600X.

10. Har tilstrækkelig organfunktion før inddeling:

    1. ANC: >= 1,5 x 10^9/L
    2. Thrombocytter: >= 100 x 10^9/L
    3. Hæmoglobin: >= 9,0 g/dL
    4. AST og ALT: <= 2,5 x Øvre Normalgrænse (ULN) eller ,+ x ULN hvis levermetastaser er til stede
    5. Total bilirubin: <= 1,5 x ULN
    6. Kreatinin clearance (CrCl): CrCl >= 50 ml/min bestemt ved Cockcroft-Gault formel
    7. International Normaliseret Ratio (INR) eller protrombin (PT) tid eller aktiveret partiel tromboplastin tid (aPTT): PT eller aPTT <= 1,5 x ULN eller INR < 1,5
11. Har afbrudt alle tidligere behandlinger for cancer med opløsning af eventuelle bivirkninger (AEs) til ≤ Grad 1 (undtagen alopeci og endokrinopatier, der håndteres med erstatningsterapi), og alle klinisk signifikante toksiciteter fra tidligere lokoregional terapi, kirurgi, stråleterapi eller systemisk anticancerbehandling til ≤ Grad 1 før inddeling.
12. Korrigeret QT-interval (QTc) ≤ 470 msek for kvinder og ≤ 450 msek for mænd efter Fridericia's Formel (QTcF).
13. I stand til at sluge oral medicin og overholde studiekravene.
14. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) større end 50% på ekkokardiografi eller multiple gated acquisition (MUGA) scanning.
15. Fertile mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode fra underskrivelse af samtykke og i 180 dage efter sidste studebehandling. Kvinder i den fødedygtige alder inkluderer præ-menopausale kvinder og kvinder inden for de første 2 år af menopausens start. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ≤ 14 dage før første dosis af studebehandlingen.

Eksklusionskriterier:

Deltagere, der opfylder et af følgende kriterier, vil ikke være berettigede til deltagelse i studiet.

1. Er i øjeblikket indskrevet i et klinisk studie, der involverer et undersøgelsesprodukt eller enhver anden type medicinsk forskning, der vurderes ikke at være videnskabeligt eller medicinsk kompatibel med dette studie.
2. Har tumorer, der tidligere er testet positive for Klasse I BRAF-mutationer, dvs. V600X.
3. Tidligere behandling med en pan-RAS(ON)-hæmmer.
4. Mave-tarmtilstande, der kan forstyrre lægemiddelabsorption (f.eks. malabsorptionssyndrom, kronisk kvalme/opkastning, aktiv inflammatorisk tarmsygdom).

5. Har en alvorlig ledsagende systemisk lidelse, der efter forskerens bedømmelse ville kompromittere deltagerens evne til at overholde protokollen, såsom følgende:

   1. Kendt human immundefektvirus (HIV) infektion per HIV 1 og/eller 2 antistoffer.
   2. Deltagere med tegn på aktiv hepatitis B eller hepatitis C infektioner (positive for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C antistof)
   3. Aktiv tuberkulose, svampeinfektion
   4. Aktiv infektion, der kræver intravenøs antibiotikabehandling. Brug af orale antibiotika til mindre infektioner (f.eks. ukompliceret UTI eller URI) er tilladt, hvis klinisk stabil, efter forskerens skøn
6. Deltageren har en alvorlig forudgående medicinsk tilstand(e), der efter forskerens bedømmelse ville udelukke deltagelse i dette studie, herunder interstitiel lungesygdom (ILD), alvorlig dyspnø i hvile eller behov for iltbehandling.
7. Tidligere eller anden samtidig primær malignitet, der efter forskerens bedømmelse kan påvirke fortolkningen af resultaterne. Deltagere med carcinoma in situ af enhver oprindelse og deltagere med tidligere maligniteter, der er i remission og hvis sandsynlighed for recidiv er meget lav (såsom basalcellecarcinom), efter forskerens bedømmelse, eller maligniteter, der ikke kræver behandling (f.eks. lille nyrecellecarcinom [RCC] og lokaliseret prostatacancer), er berettigede til dette studie.

8. Moderat eller alvorlig kardiovaskulær sygdom, såsom følgende:

   1. kongestiv hjertesvigt
   2. New York Heart Association Klasse III/IV hjertesygdom
   3. ustabil angina pectoris
   4. myokardieinfarkt eller kardiovaskulær hændelse inden for de sidste 6 måneder før inddeling
   5. klapfejl, der er alvorlig, moderat eller anses for klinisk signifikant
   6. arytmier, der er symptomatiske eller kræver behandling (ikke inklusive deltagere med rate-kontrolleret supraventrikulær takykardi)
   7. en historie med yderligere risikofaktorer for Torsades de Pointes (f.eks. hjertesvigt, hypokalæmi, familiehistorie med Langt QT-syndrom)
   8. kræver brug af ledsagende medicin, der forlænger QT/QTc-intervallet
9. Har symptomatisk central nervesystem (CNS) malignitet eller metastase.
10. Er gravid eller planlægger at blive gravid under studiet eller inden for 6 måneder efter sidste dosis af AN9025. Planlægger at amme fra den første dosis af studebehandling eller inden for 6 måneder efter sidste dosis af AN9025.
11. Har en historie eller nuværende evidens for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af studiet, interferere med deltagerens deltagelse for hele studietidens varighed, eller ikke er i deltagerens bedste interesse at deltage, efter den behandlende forskers mening.
12. Brug af andre urtepræparater, traditionelle lægemidler eller receptpligtig medicin, der er kendt eller mistænkt for at interagere med undersøgelsesproduktet eller påvirke sygdomsbehandling/bivirkningshåndtering, som bestemt af studieforskeren.
13. Kendt allergisk reaktion over for nogen af komponenterne i studebehandlingerne.
14. Nuværende brug af lægemidler, der er kendt som stærke eller moderate hæmmere eller induktorer af isoenzym cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) inklusive urtemedicin.
15. Nuværende brug af lægemidler, der er kendt som P-glycoprotein (P-gp) hæmmere.
16. Deltagere, der er ude af stand til at ophøre med protonpumpehæmmere (PPI) i mindst 5 dage før første dosis af AN9025, eller ude af stand til at afholde sig fra PPI-brug gennem hele studebehandlingsperioden.
17. Deltager sandsynligvis ikke tilgængelig til at gennemføre alle protokolkrævede studiebesøg eller procedurer, og/eller overholde alle krævede studier procedurer efter deltagerens og forskerens bedste vidende.