Bewertung eines Rat Sarcoma-Onkogen (RAS)-Inhibitors bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren mit RAS-Mutationen

Einschlusskriterien:

1. Mindestens 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung.
2. Fähigkeit, vor studienbezogenen Aktivitäten freiwillig und gemäß lokaler Richtlinien eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status von 0 oder 1.
4. Erwartete Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen nach Einschätzung des Prüfarztes.
5. Histologischer oder zytologischer Nachweis einer fortgeschrittenen und/oder metastasierten Krebsdiagnose mit Progression nach Behandlung mit verfügbaren Standardtherapien.
6. Dokumentation einer KRAS/NRAS/HRAS-Mutation, bestimmt durch validierte lokale Testung von Tumorgewebe oder zirkulierender freier DNA (cfDNA) in einem zertifizierten Labor.
7. Bereitschaft, archiviertes Tumorgewebe, das innerhalb von 5 Jahren gesammelt wurde, oder eine neu entnommene Stanz- oder Exzisionsbiopsie einer zuvor nicht bestrahlten Tumorbildung bereitzustellen.

8. Teil 1 Dosis-Eskalation und Teil 2 Nahrungsmitteleffekt-Bewertung: Krebserkrankungen einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   1. Pankreasgangkarzinom (PDAC)
   2. Kolorektales Karzinom (CRC)
   3. Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
   4. Kutanes Melanom
   5. Gallengangskarzinom (BTC)

9. Teil 3 Dosis-Expansion:

   Kohorte 3A: RAS-mutierte solide Tumoren (2L/3L)

   1. Histologisch oder zytologisch bestätigte fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung
   2. Teilnehmer dürfen keine Tumoren haben, die zuvor positiv auf zielgerichtete onkogene Treibermutationen getestet wurden, einschließlich Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK), B-Rapidly Accelerated Fibrosarcoma (BRAF), RET und ROS1
   3. Teilnehmer müssen 1 oder 2 vorherige Systemtherapielinien erhalten haben, die einen vorherigen Immun-Checkpoint-Inhibitor und Platin-Chemotherapie umfassen, die entweder gleichzeitig oder sequenziell verabreicht wurden, und dürfen zuvor kein Docetaxel erhalten haben
   4. Teilnehmer müssen refraktär auf Anti-PD-1/PD-L1-Therapie sein.
   5. Adjuvante Therapie oder multimodale Therapie mit kurativer Absicht gilt als Vorbehandlung, wenn eine Krankheitsprogression auftrat oder die Behandlung innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis von AN9025 abgeschlossen wurde.
   6. Teilnehmer dürfen keine Tumoren haben, die zuvor positiv auf Klasse-I-BRAF-Mutationen, d.h. V600X, getestet wurden.

10. Ausreichende Organfunktionen vor Studieneinschluss:

    1. ANC: >= 1,5 x 10^9/L
    2. Thrombozyten: >= 100 x 10^9/L
    3. Hämoglobin: >= 9,0 g/dL
    4. AST und ALT: <= 2,5 x Obere Grenze des Normalbereichs (ULN) oder <= 5 x ULN bei Lebermetastasen
    5. Gesamtbilirubin: <= 1,5 x ULN
    6. Kreatinin-Clearance (CrCl): CrCl >= 50 ml/min, bestimmt nach Cockcroft-Gault-Formel
    7. International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT): PT oder aPTT <= 1,5 x ULN oder INR < 1,5
11. Beendigung aller vorherigen Krebsbehandlungen mit Rückbildung aller unerwünschten Ereignisse (AEs) auf ≤ Grad 1 (außer Alopezie und Endokrinopathien, die mit Ersatztherapie behandelt werden), und aller klinisch signifikanten Toxizitäten aus vorheriger lokoregionaler Therapie, Chirurgie, Strahlentherapie oder systemischer Antikrebstherapie auf ≤ Grad 1 vor Studieneinschluss.
12. Korrigiertes QT-Intervall (QTc) ≤ 470 ms für Frauen und ≤ 450 ms für Männer nach Fridericia-Formel (QTcF).
13. Fähigkeit, orale Medikation zu schlucken und Studienanforderungen einzuhalten.
14. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) größer als 50 % bei Echokardiographie oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan.
15. Fruchtbare Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen der Verwendung einer effektiven Verhütungsmethode ab Unterzeichnung der Einwilligung und für 180 Tage nach der letzten Studienbehandlungsverabreichung zustimmen. Frauen im gebärfähigen Alter umfassen prämenopausale Frauen und Frauen innerhalb der ersten 2 Jahre nach Menopauseneintritt. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung haben.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind für die Studienteilnahme nicht geeignet.

1. Derzeitige Teilnahme an einer klinischen Studie mit einem Prüfpräparat oder einer anderen medizinischen Forschung, die nach Urteil nicht wissenschaftlich oder medizinisch mit dieser Studie vereinbar ist.
2. Tumoren, die zuvor positiv auf Klasse-I-BRAF-Mutationen, d.h. V600X, getestet wurden.
3. Vorbehandlung mit einem Pan-RAS(ON)-Inhibitor.
4. Gastrointestinale Erkrankungen, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen könnten (z.B. Malabsorptionssyndrom, chronische Übelkeit/Erbrechen, aktive entzündliche Darmerkrankung).

5. Schwerwiegende begleitende systemische Störung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würde, das Protokoll einzuhalten, wie z.B.:

   1. Bekannte HIV-Infektion nach HIV-1- und/oder -2-Antikörpern.
   2. Teilnehmer mit Nachweis aktiver Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektionen (positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Antikörper)
   3. Aktive Tuberkulose, Pilzinfektion
   4. Aktive Infektion, die intravenöse Antibiotikatherapie erfordert. Die Verwendung oraler Antibiotika für leichte Infektionen (z.B. unkomplizierte HWI oder URI) ist bei klinischer Stabilität nach Ermessen des Prüfarztes erlaubt
6. Der Teilnehmer hat eine schwerwiegende vorbestehende medizinische Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme an dieser Studie ausschließen würde, einschließlich interstitieller Lungenerkrankung (ILD), schwerer Dyspnoe in Ruhe oder erforderlicher Sauerstofftherapie.
7. Vorherige oder zweite gleichzeitige Primärmalignome, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Ergebnisinterpretation beeinflussen könnten. Teilnehmer mit Carcinoma in situ jeglicher Herkunft und Teilnehmer mit früheren Malignomen in Remission und sehr geringer Rezidivwahrscheinlichkeit (wie Basalzellkarzinom), nach Urteil des Prüfarztes, oder Malignome, die keine Behandlung benötigen (z.B. kleines Nierenzellkarzinom [RCC] und lokalisiertes Prostatakarzinom), sind für diese Studie geeignet.

8. Mittelschwere oder schwere kardiovaskuläre Erkrankung, wie z.B.:

   1. Herzinsuffizienz
   2. New York Heart Association Klasse III/IV Herzerkrankung
   3. Instabile Angina pectoris
   4. Myokardinfarkt oder kardiovaskuläres Ereignis innerhalb der letzten 6 Monate vor Einschluss
   5. Schwere, mittelschwere oder klinisch signifikante Klappenerkrankung
   6. Symptomatische oder behandlungsbedürftige Arrhythmien (nicht Teilnehmer mit frequenzkontrollierter supraventrikulärer Tachykardie)
   7. Anamnese zusätzlicher Risikofaktoren für Torsades de Pointes (z.B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, familiäre Long-QT-Syndrom-Anamnese)
   8. Erforderliche Verwendung von Begleitmedikamenten, die das QT/QTc-Intervall verlängern
9. Symptomatische zentrale Nervensystem (ZNS)-Malignität oder Metastasen.
10. Schwangerschaft oder Planung einer Schwangerschaft während der Studie oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis von AN9025. Planung des Stillens ab der ersten Dosis der Studienbehandlung oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis von AN9025.
11. Anamnese oder aktueller Nachweis einer Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Studienergebnisse verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Studiendauer beeinträchtigen könnte oder nach Meinung des behandelnden Prüfarztes nicht im besten Interesse des Teilnehmers ist.
12. Verwendung anderer pflanzlicher Ergänzungsmittel, traditioneller Medikamente oder verschreibungspflichtiger Medikamente, von denen bekannt ist oder vermutet wird, dass sie mit dem Prüfpräparat interagieren oder die Krankheitsbehandlung/Nebenwirkungsmanagement beeinflussen, nach Ermessen des Studienprüfarztes.
13. Bekannte allergische Reaktion gegen einen der Bestandteile der Studienbehandlungen.
14. Aktuelle Verwendung von Medikamenten, die als starke oder moderate Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) bekannt sind, einschließlich pflanzlicher Medikamente.
15. Aktuelle Verwendung von Medikamenten, die als P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren bekannt sind.
16. Teilnehmer, die Protonenpumpeninhibitoren (PPI) nicht mindestens 5 Tage vor der ersten Dosis von AN9025 absetzen können oder die PPI während der gesamten Studienbehandlungsdauer nicht meiden können.
17. Teilnehmer, die voraussichtlich nicht verfügbar sind, um alle protokollrequireden Studienvisiten oder -verfahren abzuschließen und/oder alle erforderlichen Studienverfahren nach bestem Wissen des Teilnehmers und Prüfarztes einzuhalten.