Evaluering av en Rat Sarcoma onkogen (RAS) inhibitor hos deltakere med avanserte eller metastatiske solide svulster med RAS-mutasjoner

Inklusjonskriterier:

1. Aldersgrense ≥18 år på tidspunktet for informert samtykke.
2. I stand til å gi informert samtykke frivillig før noen studierelaterte aktiviteter og i henhold til lokale retningslinjer.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
4. Har en estimert forventet levetid ≥ 12 uker, etter forskerens skjønn.
5. Har histologisk eller cytologisk bevis for en kreftdiagnose som er avansert og/eller metastatisk med progresjon etter behandling med tilgjengelige standardterapier.
6. Dokumentasjon av KRAS/NRAS/HRAS-mutasjon bestemt ved validerte lokale tester av vevstumor eller sirkulerende fritt DNA (cfDNA) i et sertifisert laboratorium.
7. Har samtykket til å gi arkivert tumorvev innsamlet innen 5 år eller nylig innhentet kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon som ikke tidligere er bestrålt.

8. Del 1 Dose-Eskalering og Del 2 Matvirkningsvurdering: krefttyper inkludert, men ikke begrenset til:

   1. Pankreasgangsadenokarcinom (PDAC)
   2. Kolorektal kreft (CRC)
   3. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC)
   4. Kutant melanom
   5. Galleveis kreft (BTC)

9. Del 3 Dose-Ekspansjon:

   Kohort 3A: RAS-muterte solide tumorer (2L/3L)

   1. Histologisk eller cytologisk bekreftet avansert eller metastatisk sykdom
   2. Deltakere må ikke ha tumorer som tidligere har testet positivt for målrettede onkogene drivermutasjoner inkludert Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK), B-Rapidly Accelerated Fibrosarcoma (BRAF), RET og ROS1
   3. Deltakere må ha mottatt 1 eller 2 tidligere linjer med systemisk terapi som inkluderer tidligere immun sjekkpunkthemmer og platina-kjemoterapi gitt enten samtidig eller sekvensielt, og ikke ha mottatt docetaxel tidligere
   4. Deltakere må være refraktære for anti-PD-1/PD-L1-terapi.
   5. Adjuvant terapi eller multimodal terapi med kurativ intensjon regnes som tidligere terapi hvis sykdomsprogresjon inntraff eller behandlingsfullføring var innen 6 måneder etter første dose AN9025.
   6. Deltakere må ikke ha tumorer som tidligere har testet positivt for klasse I BRAF-mutasjoner, dvs. V600X.

10. Har tilstrekkelig organfunksjon før påmelding:

    1. ANC: ≥ 1,5 x 10^9/L
    2. Blodplater: ≥ 100 x 10^9/L
    3. Hemoglobin: ≥ 9,0 g/dL
    4. AST og ALT: ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN) eller ≤ 5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede
    5. Totalt bilirubin: ≤ 1,5 x ULN
    6. Kreatininklarering (CrCl): CrCl ≥ 50 ml/min som bestemt av Cockcroft-Gault-formelen
    7. Internasjonal normalisert forhold (INR) eller protrombin (PT) tid eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT): PT eller aPTT ≤ 1,5 x ULN eller INR < 1,5
11. Har avsluttet alle tidligere behandlinger for kreft med oppløsning av eventuelle bivirkninger (AEs) til ≤ Grad 1 (unntatt alopesi og endokrinopatier som håndteres med erstatningsterapi), og alle klinisk signifikante toksisiteter fra tidligere lokoregional terapi, kirurgi, stråleterapi eller systemisk antikreftbehandling til ≤ Grad 1 før påmelding.
12. Korrigert QT-intervall (QTc) ≤ 470 ms for kvinner og ≤ 450 ms for menn i henhold til Fridericias formel (QTcF).
13. I stand til å svelge oral medisin og følge studiekravene.
14. Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) større enn 50% på ekkokardiografi eller multiple gated acquisition (MUGA)-skanning.
15. Fruktbare menn og kvinner med barnepotensial må samtykke til å bruke en effektiv prevensionsmetode fra signert samtykke og i 180 dager etter siste studibehandling. Kvinner med barnepotensial inkluderer premenopausale kvinner og kvinner innen de første 2 årene av menopausen. Kvinner med barnepotensial må ha en negativ graviditetstest ≤ 14 dager før første dose av studibehandlingen.

Eksklusjonskriterier:

Deltakere som oppfyller noen av følgende kriterier vil ikke være kvalifisert for deltakelse i studien.

1. Er for tiden påmeldt en klinisk studie som involverer et undersøkelsesprodukt eller annen type medisinsk forskning som anses ikke å være vitenskapelig eller medisinsk kompatibel med denne studien.
2. Har tumorer som tidligere har testet positivt for klasse I BRAF-mutasjoner, dvs. V600X.
3. Tidligere behandling med en pan-RAS(ON)-hemmer.
4. Mage-tarmtilstander som kan forstyrre medikamentabsorpsjon (f.eks. malabsorpsjonssyndrom, kronisk kvalme/oppkast, aktiv inflammatorisk tarmsykdom).

5. Har en alvorlig medfølgende systemisk lidelse som, etter forskerens skjønn, vil kompromittere deltakerens evne til å følge protokollen, som følgende:

   1. Kjent humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon per HIV 1 og/eller 2 antistoffer.
   2. Deltakere med tegn på aktiv hepatitt B eller hepatitt C-infeksjoner (positiv for hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt C-antistoff)
   3. Aktiv tuberkulose, soppinfeksjon
   4. Aktiv infeksjon som krever intravenøs antibiotikaterapi. Bruk av orale antibiotika for mindre infeksjoner (f.eks. ukomplisert UTI eller URI) er tillatt hvis klinisk stabil, etter forskerens skjønn
6. Deltakeren har en alvorlig forhåndseksisterende medisinsk tilstand som, etter forskerens skjønn, vil utelukke deltakelse i denne studien, inkludert interstitiell lungesykdom (ILD), alvorlig dyspne i hvile, eller som krever oksygenterapi.
7. Tidligere eller andre samtidige primære maligniteter som, etter forskerens skjønn, kan påvirke tolkningen av resultatene. Deltakere med carcinoma in situ av enhver opprinnelse og deltakere med tidligere maligniteter som er i remisjon og hvis sannsynlighet for tilbakefall er svært lav (som basalcellekarsinom), etter forskerens skjønn, eller maligniteter som ikke trenger behandling (f.eks. liten nyrecellekarsinom [RCC] og lokalisert prostatakreft) er kvalifisert for denne studien.

8. Moderat eller alvorlig kardiovaskulær sykdom, som følgende:

   1. kongestiv hjertefeil
   2. New York Heart Association klasse III/IV hjertefeil
   3. ustabil angina pectoris
   4. hjerteinfarkt eller kardiovaskulær hendelse innen de siste 6 månedene før påmelding
   5. ventilpatologi som er alvorlig, moderat eller ansett som klinisk signifikant
   6. arytmier som er symptomatiske eller krever behandling (ikke inkludert deltakere med ratekontrollert supraventrikulær takykardi)
   7. en historie med ytterligere risikofaktorer for Torsades de Pointes (f.eks. hjertefeil, hypokalemi, familiehistorie med Langt QT-syndrom)
   8. krever bruk av samtidige medikamenter som forlenger QT/QTc-intervallet
9. Har symptomatisk sentralnervesystem (CNS) malignitet eller metastase.
10. Er gravid eller planlegger å bli gravid under studien eller innen 6 måneder etter siste dose AN9025. Planlegger å amme fra første dose av studibehandling eller innen 6 måneder etter siste dose AN9025.
11. Har en historie eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre studiens resultater, forstyrre deltakerens deltakelse for hele studiens varighet, eller ikke er i deltakerens beste interesse å delta, etter den behandlende forskerens mening.
12. Bruk av andre urtemedisiner, tradisjonelle medisiner eller reseptbelagte legemidler som er kjent eller mistenkt for å interagere med undersøkelsesproduktet eller påvirke sykdomsbehandling/bivirkningshåndtering, som bestemt av studieforskeren.
13. Kjent allergisk reaksjon mot noen av komponentene i studibehandlingene.
14. Nåværende bruk av legemidler kjent for å være sterke eller moderate hemmer eller indusere av isoensym cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) inkludert urtemedisiner.
15. Nåværende bruk av legemidler kjent for å være P-glykoprotein (P-gp)-hemmere.
16. Deltakere som ikke er i stand til å avslutte protonpumpehemmere (PPI) i minst 5 dager før første dose AN9025, eller ikke er i stand til å avstå fra PPI-bruk gjennom hele studibehandlingsperioden.
17. Deltaker som sannsynligvis ikke vil være tilgjengelig for å fullføre alle protokoll-pålagte studiebesøk eller prosedyrer, og/eller følge alle pålagte studieprosedyrer så godt deltakeren og forskeren vet.