Valutazione di un inibitore dell'oncogene Rat Sarcoma (RAS) in partecipanti con tumori solidi avanzati o metastatici portatori di mutazioni RAS

Criteri di inclusione:

1. Età ≥18 anni al momento del consenso informato.
2. In grado di fornire consenso informato volontariamente prima di qualsiasi attività correlata allo studio e secondo le linee guida locali.
3. Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1.
4. Avere un'aspettativa di vita stimata ≥ 12 settimane, secondo il giudizio dello Sperimentatore.
5. Avere evidenza istologica o citologica di diagnosi di cancro che è avanzato e/o metastatico con progressione dopo trattamento con terapie standard disponibili.
6. Documentazione di mutazione KRAS/NRAS/HRAS determinata mediante test locale validato di tessuto tumorale o DNA libero circolante (cfDNA) in un laboratorio certificato.
7. Aver acconsentito a fornire tessuto tumorale archiviato raccolto entro 5 anni o nuova biopsia incisionale o escissionale di una lesione tumorale non precedentemente irradiata.

8. Parte 1 Escalazione di Dose e Parte 2 Valutazione Effetto Cibo: tumori includendo, ma non limitati a:

   1. Adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC)
   2. Cancro del colon-retto (CRC)
   3. Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)
   4. Melanoma cutaneo
   5. Cancro delle vie biliari (BTC)

9. Parte 3 Espansione di Dose:

   Cohort 3A: Tumori solidi con mutazione RAS (2L/3L)

   1. Malattia avanzata o metastatica confermata istologicamente o citologicamente
   2. I partecipanti non devono avere tumori precedentemente risultati positivi per mutazioni driver oncogeniche targettabili incluso Recettore del Fattore di Crescita Epidermico (EGFR), Chinasi del Linfoma Anaplastico (ALK), B-Rapidly Accelerated Fibrosarcoma (BRAF), RET e ROS1
   3. I partecipanti devono aver ricevuto 1 o 2 linee precedenti di terapia sistemica che includono precedente inibitore del checkpoint immunitario e chemioterapia a base di platino somministrati contemporaneamente o sequenzialmente, e non aver ricevuto precedentemente docetaxel
   4. I partecipanti devono essere refrattari alla terapia anti-PD-1/PD-L1.
   5. La terapia adiuvante o la terapia multimodale con intento curativo è considerata terapia precedente se la progressione della malattia si è verificata o il completamento del trattamento è avvenuto entro 6 mesi dalla prima dose di AN9025.
   6. I partecipanti non devono avere tumori precedentemente risultati positivi per mutazioni BRAF di Classe I cioè V600X.

10. Avere funzioni d'organo adeguate prima dell'arruolamento:

    1. ANC: >= 1.5 x 10^9/L
    2. Piastrine: >= 100x 10^9/L
    3. Emoglobina: >= 9.0 g/dL
    4. AST e ALT: <= 2.5 x Limite Superiore del Normale (ULN) o ,+ x ULN se sono presenti metastasi epatiche
    5. Bilirubina totale: <= 1.5 x ULN
    6. Clearance della creatinina (CrCl): CrCl >= 50 ml/min determinata con formula di Cockcroft-Gault
    7. Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) o tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT): PT o aPTT <= 1.5 x ULN o INR < 1.5
11. Aver interrotto tutti i trattamenti precedenti per il cancro con risoluzione di qualsiasi evento avverso (AE) a ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia ed endocrinopatie gestite con terapia sostitutiva), e tutte le tossicità clinicamente significative da precedente terapia locoregionale, chirurgia, radioterapia o terapia antitumorale sistemica a ≤ Grado 1 prima dell'arruolamento.
12. Intervallo QT corretto (QTc) ≤ 470 msec per femmine e ≤ 450 msec per maschi secondo la Formula di Fridericia (QTcF).
13. In grado di deglutire farmaci orali e rispettare i requisiti dello studio.
14. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) maggiore del 50% all'ecocardiografia o alla scansione multiple gated acquisition (MUGA).
15. Uomini fertili e donne in età fertile devono acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo efficace dal momento della firma del consenso e per 180 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento dello studio. Donne in età fertile includono donne in pre-menopausa e donne entro i primi 2 anni dall'inizio della menopausa. Donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo ≤ 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio.

Criteri di esclusione:

I partecipanti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri non saranno idonei a partecipare allo studio.

1. Sono attualmente arruolati in uno studio clinico che coinvolge un prodotto sperimentale o qualsiasi altro tipo di ricerca medica giudicata non scientificamente o medicalmente compatibile con questo studio.
2. Hanno tumori precedentemente risultati positivi per mutazioni BRAF di Classe I cioè V600X.
3. Trattamento precedente con un inibitore pan-RAS(ON).
4. Condizioni gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco (es. sindrome da malassorbimento, nausea/vomito cronico, malattia infiammatoria intestinale attiva).

5. Avere un disturbo sistemico concomitante serio che, secondo il giudizio dello Sperimentatore, comprometterebbe la capacità del partecipante di aderire al protocollo, come i seguenti:

   1. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nota per anticorpi HIV 1 e/o 2.
   2. Partecipanti con evidenza di infezioni attive da epatite B o epatite C (positivi per antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o anticorpi dell'epatite C)
   3. Tubercolosi attiva, infezione fungina
   4. Infezione attiva che richiede terapia antibiotica endovenosa. L'uso di antibiotici orali per infezioni minori (es. IVU non complicata o infezione delle vie respiratorie superiori) è permesso se clinicamente stabili, a discrezione dello Sperimentatore
6. Il partecipante ha una condizione medica preesistente seria che, secondo il giudizio dello Sperimentatore, precluderebbe la partecipazione a questo studio, inclusa malattia polmonare interstiziale (ILD), dispnea grave a riposo, o che richiede ossigenoterapia.
7. Neoplasie maligne primarie precedenti o seconde concorrenti che, secondo il giudizio dello Sperimentatore, possono influenzare l'interpretazione dei risultati. I partecipanti con carcinoma in situ di qualsiasi origine e partecipanti con neoplasie maligne precedenti che sono in remissione e la cui probabilità di recidiva è molto bassa (come carcinoma basocellulare), come giudicato dallo Sperimentatore, o neoplasie maligne che non necessitano trattamento (es. piccolo carcinoma a cellule renali [RCC] e carcinoma prostatico localizzato) sono idonei per questo studio.

8. Malattia cardiovascolare moderata o grave, come le seguenti:

   1. insufficienza cardiaca congestizia
   2. Malattia cardiaca Classe III/IV della New York Heart Association
   3. angina pectoris instabile
   4. infarto miocardico o evento cardiovascolare entro gli ultimi 6 mesi prima dell'arruolamento
   5. valvulopatia che è grave, moderata o ritenuta clinicamente significativa
   6. aritmie che sono sintomatiche o richiedono trattamento (non includendo partecipanti con tachicardia sopraventricolare a frequenza controllata)
   7. una storia di fattori di rischio aggiuntivi per Torsioni di Punta (es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo)
   8. richiedono l'uso di farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT/QTc
9. Avere neoplasia maligna o metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche.
10. Sono in gravidanza o pianificano una gravidanza durante lo studio o entro 6 mesi dopo l'ultima dose di AN9025. Pianificano di allattare dalla dose iniziale del trattamento dello studio o entro 6 mesi dopo l'ultima dose di AN9025.
11. Hanno una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, o non è nel migliore interesse del partecipante partecipare, secondo l'opinione dello Sperimentatore trattante.
12. Uso di altri integratori erboristici, medicine tradizionali o farmaci da prescrizione che sono noti o sospettati di interagire con il prodotto sperimentale o influenzare il trattamento della malattia/gestione degli effetti collaterali, come determinato dallo Sperimentatore dello studio.
13. Reazione allergica nota contro uno qualsiasi dei componenti dei trattamenti dello studio.
14. Uso attuale di farmaci noti per essere inibitori o induttori forti o moderati dell'isoenzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) inclusi farmaci erboristici.
15. Uso attuale di farmaci noti per essere inibitori della P-glicoproteina (P-gp).
16. Partecipanti che non sono in grado di interrompere gli inibitori della pompa protonica (PPI) per almeno 5 giorni prima della prima dose di AN9025, o non sono in grado di astenersi dall'uso di PPI durante tutto il periodo di trattamento dello studio.
17. Partecipante probabilmente non disponibile a completare tutte le visite o procedure di studio richieste dal protocollo, e/o a rispettare tutte le procedure di studio richieste per quanto noto al partecipante e allo Sperimentatore.