Arviointi Ras-sarcooma-onkogeeni (RAS) -estäjän vaikutuksesta osallistujilla, joilla on edenneet tai etäpesäkkeiset kiinteät kasvaimet, joissa on RAS-mutaatioita

Sisällytyskriteerit:

1. Vähintään 18-vuotias tiedonsaantitilaisuuden aikana.
2. Kykenee antamaan tietoon perustuvan suostumuksen vapaaehtoisesti ennen kaikkia tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä ja paikallisten ohjeiden mukaisesti.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila 0 tai 1.
4. Arvioitu elinajanodote vähintään 12 viikkoa tutkijan arvion mukaan.
5. Histologinen tai sytologinen todiste syöpädiagnoosista, joka on edistynyt ja/tai metastasoitunut ja jossa on etenevä tauti saatavilla olevien standarditerapioiden jälkeen.
6. KRAS/NRAS/HRAS-mutaation dokumentointi, joka on määritetty validoimalla paikallinen koe kudosnäytteestä tai verenkierron vapaasta DNA:sta (cfDNA) sertifioidussa laboratoriossa.
7. On suostunut luovuttamaan arkistoidun kasvainkudoksen, joka on kerätty viimeisen 5 vuoden aikana, tai vasta saadun ydin- tai leikkausbiopsian aiemmin säteilemättömästä kasvaimesta.

8. Osa 1 Annoksen nousu ja Osa 2 Ruokavaliovaikutuksen arviointi: syövät, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

   1. Haiman kanavasinäkkäräisyös (PDAC)
   2. Paksu- ja peräsuolisyöpä (CRC)
   3. Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC)
   4. Ihosyöpä (melanooma)
   5. Sappiteiden syöpä (BTC)

9. Osa 3 Annoksen laajennus:

   Kohortti 3A: RAS-mutatoituneet kiinteät kasvaimet (2L/3L)

   1. Histologisesti tai sytologisesti varmistettu edistynyt tai metastasoitunut sairaus
   2. Osallistujilla ei saa olla kasvaimia, jotka ovat aiemmin testanneet positiivisiksi kohdennettavissa oleville onkogeenisille kuskinmutaatioille, mukaan lukien Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK), B-Rapidly Accelerated Fibrosarcoma (BRAF), RET ja ROS1
   3. Osallistujien on saatava 1 tai 2 aiempaa systemaattisen hoidon linjaa, jotka sisältävät aiemman immuunipesäkeestäjän ja platinalääkityksen, jotka on annettu joko samanaikaisesti tai peräkkäin, eikä heillä saa olla aiempaa doksitakselihoidosta
   4. Osallistujien on oltava resistenttejä anti-PD-1/PD-L1 -hoitoa vastaan.
   5. Adjuvanttiterapia tai monimuotoinen terapia parantavalla tarkoituksella katsotaan aiemmaksi hoidoksi, jos taudin etenevä vaihe tapahtui tai hoidon valmistuminen oli 6 kuukauden kuluessa AN9025:n ensimmäisestä annoksesta.
   6. Osallistujilla ei saa olla kasvaimia, jotka ovat aiemmin testanneet positiivisiksi luokan I BRAF-mutaatioille, esim. V600X.

10. Riittävät elintoimintojen ennen osallistumista:

    1. ANC: >= 1,5 x 10^9/l
    2. Verihiutaleet: >= 100 x 10^9/l
    3. Hemoglobiini: >= 9,0 g/dl
    4. AST ja ALT: <= 2,5 x yläraja (ULN) tai + x ULN, jos maksametastaaseja on läsnä
    5. Kokonaisbilirubiini: <= 1,5 x ULN
    6. Kreatiniinin puhdistuma (CrCl): CrCl >= 50 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavan mukaan
    7. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT): PT tai aPTT <= 1,5 x ULN tai INR < 1,5
11. On lopettanut kaikki aiemmat syövän hoidot, ja kaikki haittavaikutukset (AEs) ovat palautuneet <= asteeseen 1 (lukuun ottamatta kaljuuntumista ja endokrinopatioita, joita hoidetaan korvaushoidolla), ja kaikki kliinisesti merkittävät myrkytykset aiemmista lokaalisista hoidoista, leikkauksista, sädehoidosta tai systemaattisesta syöpähoidosta ovat <= asteeseen 1 ennen osallistumista.
12. Korjattu QT-väli (QTc) <= 470 ms naisilla ja <= 450 ms miehillä Friderician kaavan (QTcF) mukaan.
13. Kykenee nielemään suun kautta annettavaa lääkettä ja noudattamaan tutkimuksen vaatimuksia.
14. Vasemman kammion pumppausosa (LVEF) yli 50 % kaikuluotauksessa tai MUGA-skannauksessa.
15. Hedelmällisten miesten ja lastentekoiän naisten on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä allekirjoitetun suostumuksen antamisesta ja 180 päivää viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Lastentekoiän naiset sisältävät esimenoopausaaliset naiset ja naiset, jotka ovat menopaussin alkamisen ensimmäisten 2 vuoden sisällä. Lastentekoiän naisten on oltava raskaudentestin negatiivinen tulos <= 14 päivää ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta.

Pois sulkemiskriteerit:

Osallistujat, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä, eivät ole oikeutettuja osallistumaan tutkimukseen.

1. Osallistuvat tällä hetkellä kliiniseen tutkimukseen, jossa on tutkittavaa tuotetta tai mitä tahansa muuta lääketieteellistä tutkimusta, jota ei pidetä tieteellisesti tai lääketieteellisesti yhteensopivana tämän tutkimuksen kanssa.
2. Kasvaimet, jotka ovat aiemmin testanneet positiivisiksi luokan I BRAF-mutaatioille, esim. V600X.
3. Aikaisempi hoito pan-RAS(ON)-estäjällä.
4. Maha-suolikanavan olosuhteet, jotka voivat häiritä lääkkeen imeytymistä (esim. imeytymishäiriöoireyhtymä, krooninen pahoinvointi/oksentelu, aktiivinen tulehduksinen suolistosairaus).

5. Vakava samanaikainen systemaattinen häiriö, joka tutkijan arvion mukaan vaarantaisi osallistujan kyvyn noudattaa protokollaa, kuten seuraavat:

   1. Tunnettu HIV-tartunta HIV 1 ja/tai 2 -vasta-aineiden perusteella.
   2. Osallistujat, joilla on todisteita aktiivisesta hepatiitti B- tai hepatiitti C-tartunnasta (positiivinen hepatiitti B pintageeni (HBsAg) tai hepatiitti C vasta-aine)
   3. Aktiivinen tuberkuloosi, sienitartunta
   4. Aktiivinen infektio, joka vaatii laskimonsisäistä antibioottihoidota. Pienempien infektioiden (esim. yksinkertainen UTI tai URI) suun kautta annettavien antibioottien käyttö on sallittu, jos kliinisesti vakaa, tutkijan harkinnan mukaan
6. Osallistujalla on vakava ennalta oleva lääketieteellinen tilanne, joka tutkijan arvion mukaan estäisi osallistumisen tähän tutkimukseen, mukaan lukien interstitsiaalinen keuhkosairaus (ILD), vakava levossa oleva hengitysvaikeus tai hapen tarve.
7. Aiemmat tai toiset samanaikaiset perussyövät, jotka tutkijan arvion mukaan voivat vaikuttaa tulosten tulkintaan. Osallistujat, joilla on karsinooma in situ mistä tahansa alkuperästä, ja osallistujat, joilla on aiemmia syöpiä, jotka ovat remissiossa ja joiden todennäköisyys uusiutua on erittäin alhainen (kuten basalisolukarsinooma), tutkijan arvion mukaan, tai syövät, jotka eivät vaadi hoitoa (esim. pieni munuaissyöpä [RCC] ja paikallistunut eturauhassyöpä), ovat oikeutettuja tähän tutkimukseen.

8. Kohtalainen tai vakava sydän- ja verisuonitauti, kuten seuraavat:

   1. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
   2. New York Heart Association luokan III/IV sydäntauti
   3. Epästabiili rintakipu
   4. Sydäninfarkti tai sydän- ja verisuonitapahtuma viimeisen 6 kuukauden aikana ennen osallistumista
   5. Läppävika, joka on vakava, kohtalainen tai katsottu kliinisesti merkittäväksi
   6. Oireilevat tai hoidon vaativat rytmihäiriöt (ei sisällä osallistujia, joilla on tahtihallinnassa oleva supraventrikulaarinen takykardia)
   7. Lisäriskitekijöiden historia Torsades de Pointes -oireyhtymälle (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, perhehistoria pitkästä QT-oireyhtymästä)
   8. Vaativat samanaikaisten lääkkeiden käyttöä, jotka pidentävät QT/QTc-väliä
9. Oireileva keskushermoston (CNS) kasvain tai metastaasi.
10. Ovat raskaana tai suunnittelevat raskaaksi tutkimuksen aikana tai 6 kuukauden kuluessa AN9025:n viimeisestä annoksesta. Suunnittelevat imettävänsä tutkimushoidon alkuannoksesta tai 6 kuukauden kuluessa AN9025:n viimeisestä annoksesta.
11. Historia tai nykyinen todiste mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratorioepänormaaliudesta, joka saattaa hämärtää tutkimuksen tuloksia, häiritä osallistujan osallistumista koko tutkimuksen ajan, tai ei ole osallistujan parhaaksi osallistua, hoitavan tutkijan mielipiteen mukaan.
12. Muiden kasviperäisten lisäravinteiden, perinteisten lääkkeiden tai reseptilääkkeiden käyttö, jotka tunnetaan tai epäillään vuorovaikuttavan tutkittavan tuotteen kanssa tai vaikuttavan sairauden hoitoon/haitoihin, tutkimuksen tutkijan määrittämänä.
13. Tunnettu allerginen reaktio minkä tahansa tutkimushoidon komponenttia vastaan.
14. Nykyinen käyttö lääkkeistä, jotka tunnetaan vahvoina tai kohtalaisina CYP3A4-entsyymin estäjinä tai indusoijina, mukaan lukien kasviperäiset lääkkeet.
15. Nykyinen käyttö lääkkeistä, jotka tunnetaan P-glykoproteiini (P-gp) estäjinä.
16. Osallistujat, jotka eivät pysty lopettamaan protonipumppuestäjiä (PPI) vähintään 5 päivää ennen AN9025:n ensimmäistä annosta, tai eivät pysty pidättäytymään PPI:n käytöstä koko tutkimushoidon ajan.
17. Osallistuja, joka todennäköisesti ei ole saatavilla suorittamaan kaikkia protokollassa vaadittuja tutkimuskäyntejä tai toimenpiteitä, ja/tai noudattamaan kaikkia vaadittuja tutkimusmenettelyjä parhaan osallistujan ja tutkijan tietämyksen mukaan.