Vyhodnocení inhibitoru onkogenu Rat Sarcoma (RAS) u účastníků s pokročilými nebo metastazujícími solidními nádory s RAS mutacemi

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 let v době podání informovaného souhlasu.
2. Schopnost dobrovolně poskytnout informovaný souhlas před jakoukoli činností související se studií a v souladu s místními pokyny.
3. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
4. Předpokládaná délka života ≥ 12 týdnů dle posouzení vyšetřovatele.
5. Histologický nebo cytologický důkaz diagnózy pokročilého a/nebo metastatického karcinomu s progresí po léčbě dostupnými standardními terapiemi.
6. Dokumentace mutace KRAS/NRAS/HRAS stanovená validovaným místním testováním nádorové tkáně nebo volné cirkulující DNA (cfDNA) v certifikované laboratoři.
7. Souhlas s poskytnutím archivované nádorové tkáně odebrané do 5 let nebo nově získané punkční nebo excizní biopsie nádorové léze, která nebyla dříve ozařována.

8. Část 1 Escalace dávky a Část 2 Vyhodnocení vlivu potravy: karcinomy včetně, ale neomezující se na:

   1. Duktální adenokarcinom pankreatu (PDAC)
   2. Kolorektální karcinom (CRC)
   3. Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC)
   4. Kožní melanom
   5. Karcinom žlučových cest (BTC)

9. Část 3 Rozšíření dávky:

   Kohorta 3A: RAS-mutované solidní nádory (2L/3L)

   1. Histologicky nebo cytologicky potvrzené pokročilé nebo metastatické onemocnění
   2. Účastníci nesmějí mít nádory, u kterých byl dříve prokázán pozitivní test na cílitelné onkogenní driver mutace včetně Epidermálního růstového faktoru receptoru (EGFR), Anaplastické lymfomové kinázy (ALK), B-Rapidly Accelerated Fibrosarcoma (BRAF), RET a ROS1
   3. Účastníci museli podstoupit 1 nebo 2 předchozí linie systémové terapie, které zahrnují předchozí inhibitor imunitní checkpoint a platinovou chemoterapii podávanou současně nebo postupně, a nesměli dříve dostávat docetaxel
   4. Účastníci musí být refrakterní k anti-PD-1/PD-L1 terapii.
   5. Adjuvantní terapie nebo multimodalní terapie s kurativním záměrem je považována za předchozí terapii, pokud došlo k progresi onemocnění nebo dokončení léčby do 6 měsíců od první dávky AN9025.
   6. Účastníci nesmějí mít nádory, u kterých byl dříve prokázán pozitivní test na mutace BRAF třídy I, tj. V600X.

10. Mít před zařazením adekvátní funkci orgánů:

    1. ANC: ≥ 1,5 × 10^9/l
    2. Trombocyty: ≥ 100 × 10^9/l
    3. Hemoglobin: ≥ 9,0 g/dl
    4. AST a ALT: ≤ 2,5 × horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 5 × ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
    5. Celkový bilirubin: ≤ 1,5 × ULN
    6. Clearance kreatininu (CrCl): CrCl ≥ 50 ml/min stanovená dle Cockcroft-Gaultova vzorce
    7. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT): PT nebo aPTT ≤ 1,5 × ULN nebo INR < 1,5
11. Ukončení všech předchozích léčebných postupů pro karcinom s ústupem jakýchkoli nežádoucích účinků (AE) na ≤ stupeň 1 (s výjimkou alopecie a endokrinopatií, které jsou zvládány substituční terapií), a všech klinicky významných toxicit z předchozí lokoregionální terapie, chirurgického výkonu, radioterapie nebo systémové protinádorové léčby na ≤ stupeň 1 před zařazením.
12. Korigovaný QT interval (QTc) ≤ 470 ms pro ženy a ≤ 450 ms pro muže dle Fridericiova vzorce (QTcF).
13. Schopnost polykat perorální léčivo a dodržovat požadavky studie.
14. Ejekční frakce levé komory (LVEF) vyšší než 50 % na echokardiografii nebo scanu multiple gated acquisition (MUGA).
15. Plodní muži a ženy v reprodukčním věku musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce od podepsání souhlasu a po dobu 180 dnů po podání poslední dávky studie. Ženy v reprodukčním věku zahrnují premenopauzální ženy a ženy do 2 let od nástupu menopauzy. Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test ≤ 14 dnů před první dávkou studie.

Kritéria vyloučení:

Účastníci splňující kterékoliv z následujících kritérií nebudou způsobilí pro účast ve studii.

1. Jsou aktuálně zařazeni do klinické studie zahrnující investigační přípravek nebo jakýkoli jiný typ lékařského výzkumu, který je posouzen jako vědecky nebo lékařsky nekompatibilní s touto studií.
2. Měli nádory, u kterých byl dříve prokázán pozitivní test na mutace BRAF třídy I, tj. V600X.
3. Předchozí léčba pan-RAS(ON) inhibitorem.
4. Gastrointestinální stavy, které mohou interferovat s absorpcí léčiva (např. malabsorpční syndrom, chronická nevolnost/zvracení, aktivní zánětlivé onemocnění střev).

5. Mít závažný současný systémový stav, který by dle posouzení vyšetřovatele ohrozil schopnost účastníka dodržovat protokol, jako například:

   1. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) dle protilátek HIV 1 a/nebo 2.
   2. Účastníci s důkazem aktivní hepatitidy B nebo hepatitidy C (pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátku proti hepatitidě C)
   3. Aktivní tuberkulóza, plísňová infekce
   4. Aktivní infekce vyžadující intravenózní antibiotickou terapii. Užívání perorálních antibiotik pro menší infekce (např. nekomplikovaná UTI nebo URI) je povoleno, pokud je účastník klinicky stabilní, dle uvážení vyšetřovatele
6. Účastník má závažný předem existující zdravotní stav(y), který by dle posouzení vyšetřovatele vyloučil účast v této studii, včetně intersticiálního plicního onemocnění (ILD), těžké dušnosti v klidu nebo nutnosti oxygenoterapie.
7. Předchozí nebo druhý současný primární malignity, které by dle posouzení vyšetřovatele mohly ovlivnit interpretaci výsledků. Účastníci s karcinomem in situ jakéhokoli původu a účastníci s předchozími malignitami, kteří jsou v remisi a jejichž pravděpodobnost recidivy je velmi nízká (jako bazocelulární karcinom), dle posouzení vyšetřovatele, nebo malignity, které nevyžadují léčbu (tj. malý karcinom ledvinných buněk [RCC] a lokalizovaný karcinom prostaty), jsou způsobilí pro tuto studii.

8. Středně závažné nebo závažné kardiovaskulární onemocnění, jako například:

   1. Městnavé srdeční selhání
   2. Srdeční onemocnění New York Heart Association třídy III/IV
   3. Nestabilní angina pectoris
   4. Infarkt myokardu nebo kardiovaskulární příhoda v posledních 6 měsících před zařazením
   5. Chlopenní vada, která je závažná, středně závažná nebo považována za klinicky významnou
   6. Arytmie, které jsou symptomatické nebo vyžadují léčbu (neplatí pro účastníky s frekvenčně kontrolovanou supraventrikulární tachykardií)
   7. Anamnéza dalších rizikových faktorů pro Torsades de Pointes (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza dlouhého QT syndromu)
   8. Nutnost užívání současných léků, které prodlužují QT/QTc interval
9. Mít symptomatické malignity nebo metastázy centrálního nervového systému (CNS).
10. Jsou těhotné nebo plánují těhotenství během studie nebo do 6 měsíců po poslední dávce AN9025. Plánují kojení od počáteční dávky studie nebo do 6 měsíců po poslední dávce AN9025.
11. Mají anamnézu nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, interferovat s účastí účastníka po celou dobu trvání studie, nebo není v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, dle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
12. Užívání jiných bylinných doplňků, tradičních léků nebo předepsaných léků, u kterých je známo nebo se předpokládá, že interagují s investigačním přípravkem nebo ovlivňují léčbu onemocnění/zvládání vedlejších účinků, dle posouzení vyšetřovatele studie.
13. Známá alergická reakce na kteroukoli složku studijních léčeb.
14. Aktuální užívání léků známých jako silné nebo střední inhibitory nebo induktory izoenzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) včetně bylinných léků.
15. Aktuální užívání léků známých jako inhibitory P-glykoproteinu (P-gp).
16. Účastníci, kteří nejsou schopni vysadit inhibitory protonové pumpy (PPI) alespoň 5 dní před první dávkou AN9025, nebo nejsou schopni se zdržet užívání PPI po celou dobu léčby studie.
17. Účastník pravděpodobně nebude k dispozici k dokončení všech protokolem požadovaných studijních návštěv nebo procedur a/nebo k dodržování všech požadovaných studijních procedur dle nejlepšího vědomí účastníka a vyšetřovatele.