Ocena inhibitora onkogenu sarkomy szczura (RAS) u uczestników z zaawansowanymi lub przerzutowymi nowotworami litymi z mutacjami RAS

Kryteria włączenia:

1. Wiek ≥18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody.
2. Zdolność do dobrowolnego wyrażenia świadomej zgody przed jakimikolwiek działaniami związanymi z badaniem i zgodnie z lokalnymi wytycznymi.
3. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
4. Szacowana długość życia ≥12 tygodni, według oceny badacza.
5. Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie rozpoznania zaawansowanego i/lub przerzutowego nowotworu z progresją po leczeniu dostępnymi standardowymi terapiami.
6. Dokumentacja mutacji KRAS/NRAS/HRAS określona za pomocą zwalidowanego lokalnego testowania tkanki nowotworowej lub wolnego DNA krążącego (cfDNA) w certyfikowanym laboratorium.
7. Zgoda na dostarczenie archiwalnej tkanki nowotworowej pobranej w ciągu 5 lat lub nowo pobranego wycinka rdzeniowego lub wycięciowego zmiany nowotworowej niepodlegającej wcześniej napromienianiu.

8. Część 1: Eskalacja dawki i Część 2: Ocena wpływu pokarmu: nowotwory obejmujące, ale nie ograniczone do:

   1. Gruczolakorak przewodowy trzustki (PDAC)
   2. Rak jelita grubego (CRC)
   3. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC)
   4. Skórny czerniak
   5. Rak dróg żółciowych (BTC)

9. Część 3: Rozszerzenie dawki:

   Kohorta 3A: Guzy lite z mutacją RAS (2L/3L)

   1. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone zaawansowane lub przerzutowe schorzenie
   2. Uczestnicy nie mogą mieć guzów, u których wcześniej stwierdzono dodatni wynik testu na celowalne mutacje onkogennych czynników napędowych, w tym receptor nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR), kinazę chłoniaka anaplastycznego (ALK), B-szybko przyspieszony mięsak włóknisty (BRAF), RET i ROS1
   3. Uczestnicy musieli otrzymać 1 lub 2 wcześniejsze linie terapii systemowej, które obejmują wcześniejszy inhibitor punktu kontrolnego immunologicznego i chemioterapię opartą na platynie podawaną jednocześnie lub sekwencyjnie, oraz nie otrzymywali wcześniej docetakselu
   4. Uczestnicy muszą być oporni na terapię anty-PD-1/PD-L1.
   5. Terapia adjuwantowa lub multimodalna w celu wyleczenia jest uznawana za wcześniejsze leczenie, jeśli progresja choroby wystąpiła lub zakończenie leczenia nastąpiło w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki AN9025.
   6. Uczestnicy nie mogą mieć guzów, u których wcześniej stwierdzono dodatni wynik testu na mutacje BRAF klasy I, tj. V600X.

10. Posiadanie odpowiednich funkcji narządów przed rejestracją:

    1. ANC: ≥1,5 × 10^9/l
    2. Płytki krwi: ≥100 × 10^9/l
    3. Hemoglobina: ≥9,0 g/dl
    4. AspAT i AlAT: ≤2,5 × górna granica normy (GGN) lub ≤5 × GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
    5. Całkowita bilirubina: ≤1,5 × GGN
    6. Klirens kreatyniny (CrCl): CrCl ≥50 ml/min określony wzorem Cockcrofta-Gaulta
    7. Zmierzony czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT): PT lub aPTT ≤1,5 × GGN lub INR <1,5
11. Zaprzestanie wszystkich wcześniejszych metod leczenia nowotworu z ustąpieniem wszelkich działań niepożądanych do stopnia ≤1 (z wyjątkiem łysienia i endokrynopatii leczonych terapią zastępczą) oraz wszystkich klinicznie istotnych toksyczności z wcześniejszej terapii lokalnej, chirurgii, radioterapii lub systemowej terapii przeciwnowotworowej do stopnia ≤1 przed rejestracją.
12. Skorygowany odstęp QT (QTc) ≤470 ms dla kobiet i ≤450 ms dla mężczyzn według wzoru Fridericii (QTcF).
13. Zdolność do przyjmowania leków doustnych i przestrzegania wymagań badania.
14. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) większa niż 50% w badaniu echokardiograficznym lub scyntygrafii z wielokrotną akwizycją bramkowaną (MUGA).
15. Płodni mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji od momentu podpisania zgody i przez 180 dni po podaniu ostatniego leczenia w badaniu. Kobiety w wieku rozrodczym obejmują kobiety przed menopauzą i kobiety w ciągu pierwszych 2 lat od wystąpienia menopauzy. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy ≤14 dni przed pierwszą dawką leczenia w badaniu.

Kryteria wykluczenia:

Uczestnicy spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów nie będą mogli wziąć udziału w badaniu.

1. Aktualny udział w badaniu klinicznym obejmującym produkt badany lub jakikolwiek inny rodzaj badań medycznych uznanych za niezgodne naukowo lub medycznie z tym badaniem.
2. Guz z wcześniej stwierdzonym dodatnim wynikiem testu na mutacje BRAF klasy I, tj. V600X.
3. Wcześniejsze leczenie inhibitorem pan-RAS(ON).
4. Schorzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą zakłócać wchłanianie leku (np. zespół złego wchłaniania, przewlekłe nudności/wymioty, aktywna choroba zapalna jelit).

5. Poważne współistniejące schorzenie ogólnoustrojowe, które, według oceny badacza, ograniczyłoby zdolność uczestnika do przestrzegania protokołu, takie jak:

   1. Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) na podstawie przeciwciał HIV 1 i/lub 2.
   2. Uczestnicy z objawami aktywnych zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu B lub typu C (dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C)
   3. Aktywna gruźlica, zakażenie grzybicze
   4. Aktywne zakażenie wymagające dożylnej antybiotykoterapii. Stosowanie doustnych antybiotyków w przypadku drobnych zakażeń (np. niepowikłane ZUM lub ZDOI) jest dozwolone, jeśli stan jest klinicznie stabilny, według uznania badacza
6. Uczestnik ma poważne schorzenie współistniejące, które, według oceny badacza, uniemożliwiłoby udział w tym badaniu, w tym śródmiąższową chorobę płuc (ILD), ciężką duszność spoczynkową lub konieczność tlenoterapii.
7. Wcześniejsze lub drugie równoczesne nowotwory pierwotne, które, według oceny badacza, mogą wpłynąć na interpretację wyników. Uczestnicy z rakiem in situ dowolnego pochodzenia oraz uczestnicy z wcześniejszymi nowotworami, którzy są w remisji i których prawdopodobieństwo nawrotu jest bardzo niskie (np. rak podstawnokomórkowy), według oceny badacza, lub nowotwory, które nie wymagają leczenia (np. drobny rak nerkowokomórkowy [RCC] i miejscowy rak prostaty), są uprawnieni do udziału w tym badaniu.

8. Umiarkowana lub ciężka choroba sercowo-naczyniowa, taka jak:

   1. Niewydolność serca
   2. Choroba serca w klasie III/IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego
   3. Niestabilna dławica piersiowa
   4. Zawał mięśnia sercowego lub zdarzenie sercowo-naczyniowe w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rejestracją
   5. Czynność zastawkowa ciężka, umiarkowana lub uznana za klinicznie istotną
   6. Objawowe zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia (nie dotyczy uczestników z kontrolowaną częstoskurczem nadkomorowym)
   7. Dodatkowe czynniki ryzyka torsades de pointes w wywiadzie (np. niewydolność serca, hipokaliemia, rodzinny wywiad zespołu długiego QT)
   8. Konieczność stosowania leków towarzyszących wydłużających odstęp QT/QTc
9. Objawowy nowotwór lub przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
10. Ciąża lub planowanie ciąży w trakcie badania lub w ciągu 6 miesięcy po ostatniej dawce AN9025. Planowanie karmienia piersią od początkowej dawki leczenia w badaniu lub w ciągu 6 miesięcy po ostatniej dawce AN9025.
11. Wywiad lub aktualne objawy jakiegokolwiek schorzenia, terapii lub nieprawidłowości laboratoryjnej, które mogłyby zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały okres trwania badania lub nie leżą w najlepszym interesie uczestnika, według opinii leczącego badacza.
12. Stosowanie innych suplementów ziołowych, leków tradycyjnych lub leków na receptę, o których wiadomo lub podejrzewa się, że wchodzą w interakcje z produktem badanym lub wpływają na leczenie choroby/leczenie działań niepożądanych, według oceny badacza.
13. Znana reakcja alergiczna na jakikolwiek składnik leczenia w badaniu.
14. Aktualne stosowanie leków znanych jako silne lub umiarkowane inhibitory lub induktory izoenzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), w tym leków ziołowych.
15. Aktualne stosowanie leków znanych jako inhibitory P-glikoproteiny (P-gp).
16. Uczestnicy, którzy nie są w stanie odstawić inhibitorów pompy protonowej (IPP) przez co najmniej 5 dni przed pierwszą dawką AN9025 lub nie są w stanie powstrzymać się od stosowania IPP przez cały okres leczenia w badaniu.
17. Uczestnik prawdopodobnie nie będzie dostępny, aby ukończyć wszystkie wymagane przez protokół wizyty lub procedury badania i/lub przestrzegać wszystkich wymaganych procedur badania, według najlepszej wiedzy uczestnika i badacza.