RAS 돌연변이를 보유한 진행성 또는 전이성 고형 종양 환자에서 Rat Sarcoma Oncogene (RAS) 억제제의 평가

포함 기준:

1. 동의서 작성 시점에 만 18세 이상.
2. 연구 관련 활동 전 및 현지 지침에 따라 자발적으로 동의서를 제공할 수 있어야 함.
3. 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 0 또는 1.
4. 연구자의 판단에 따라 예상 생존 기간이 12주 이상.
5. 사용 가능한 표준 치료 후 진행된 진행성 및/또는 전이성 암 진단의 조직학적 또는 세포학적 증거 보유.
6. 인증된 실험실에서 종양 조직 또는 순환 자유 DNA(cfDNA)의 검증된 현지 검사로 확인된 KRAS/NRAS/HRAS 돌연변이 문서화.
7. 5년 이내에 수집된 보관 종양 조직 또는 이전에 조사되지 않은 종양 병변의 새로 획득한 코어 또는 절제 생검을 제공하는 것에 동의함.

8. 1부 용량 증량 및 2부 식이 효과 평가: 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 암:

   1. 췌관 선암(PDAC)
   2. 대장암(CRC)
   3. 비소세포폐암(NSCLC)
   4. 피부 흑색종
   5. 담도암(BTC)

9. 3부 용량 확장:

   코호트 3A: RAS 돌연변이 고형종(2차/3차 치료)

   1. 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 진행성 또는 전이성 질환
   2. 참가자는 표피 성장 인자 수용체(EGFR), 역형성 림프종 키나제(ALK), B-급속 가속 섬유육종(BRAF), RET, ROS1을 포함한 표적 치료 가능한 발암성 드라이버 돌연변이에 대해 이전에 양성으로 검사된 종양을 가져서는 안 됨
   3. 참가자는 이전 면역 관문 억제제와 백금 화학요법을 동시 또는 순차적으로 투여한 1차 또는 2차 전신 치료를 받았으며, 이전에 도세탁셀을 받지 않았어야 함
   4. 참가자는 항-PD-1/PD-L1 치료에 반응하지 않아야 함.
   5. AN9025 첫 투여 6개월 이내에 질환 진행이 발생하거나 치료 완료가 된 경우, 완치 목적의 보조 치료 또는 다중 치료는 이전 치료로 간주됨.
   6. 참가자는 이전에 Class I BRAF 돌연변이(예: V600X)에 대해 양성으로 검사된 종양을 가져서는 안 됨.

10. 등록 전 적절한 장기 기능 보유:

    1. 호중구 절대수(ANC): >= 1.5 x 10^9/L
    2. 혈소판: >= 100 x 10^9/L
    3. 혈색소: >= 9.0 g/dL
    4. AST 및 ALT: <= 2.5 x 상한 정상치(ULN) 또는 간 전이가 있는 경우 <= 5 x ULN
    5. 총 빌리루빈: <= 1.5 x ULN
    6. 크레아티닌 청소율(CrCl): Cockcroft-Gault 공식에 따라 CrCl >= 50 ml/min
    7. 국제 표준화율(INR) 또는 프로트롬빈 시간(PT) 또는 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT): PT 또는 aPTT <= 1.5 x ULN 또는 INR < 1.5
11. 등록 전 모든 이전 암 치료를 중단하고, 모든 이상 사건(AE)이 등급 1 이하로 해결되었으며(탈모 및 대체 요법으로 관리되는 내분비병은 제외), 이전 국소 치료, 수술, 방사선 치료 또는 전신 항암 치료로 인한 모든 임상적으로 유의한 독성이 등급 1 이하로 해결되어야 함.
12. Fridericia 공식(QTcF)에 따른 여성의 교정 QT 간격(QTc) ≤ 470 msec 및 남성의 QTc ≤ 450 msec.
13. 경구 약물을 삼킬 수 있고 연구 요구 사항을 준수할 수 있어야 함.
14. 심초음파 또는 다중게이트획영(MUGA) 검사에서 좌심실 구혈률(LVEF) 50% 초과.
15. 가임기 남성과 여성은 서명 동의서 제공 시부터 마지막 연구 치료 투여 후 180일까지 효과적인 피임법 사용에 동의해야 함. 가임기 여성에는 폐경 전 여성 및 폐경 시작 2년 이내 여성이 포함됨. 가임기 여성은 연구 치료 첫 투여 14일 이내에 음성 임신 검사 결과를 가져야 함.

제외 기준:

다음 기준 중 어느 하나에 해당하는 참가자는 연구 참여 자격이 없음.

1. 현재 연구용 제품을 포함하는 임상 연구 또는 이 연구와 과학적 또는 의학적으로 호환되지 않는다고 판단되는 다른 유형의 의학 연구에 등록된 상태.
2. 이전에 Class I BRAF 돌연변이(예: V600X)에 대해 양성으로 검사된 종양을 가진 경우.
3. 이전에 pan-RAS(ON) 억제제 치료 경험.
4. 약물 흡수에 간섭할 수 있는 위장관 상태(예: 흡수 장애 증후군, 만성 메스꺼움/구토, 활동성 염증성 장질환).

5. 연구자의 판단에 따라 참가자의 프로토콜 준수 능력을 저해할 수 있는 심각한 동반 전신 장애 보유, 예를 들어:

   1. HIV 1 및/또는 2 항체에 의한 알려진 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염.
   2. 활동성 B형 간염 또는 C형 간염 감염 증거가 있는 참가자(B형 간염 표면 항원(HBsAg) 양성 또는 C형 간염 항체 양성)
   3. 활동성 결핵, 진균 감염
   4. 정맥 항생제 치료가 필요한 활동성 감염. 경미한 감염(예: 단순 요로감염 또는 상기도감염)에 대한 경구 항생제 사용은 연구자의 재량에 따라 임상적으로 안정된 경우 허용됨
6. 참가자가 연구자의 판단에 따라 이 연구 참여를 방해할 수 있는 심각한 기존 의학적 상태(예: 간질성 폐질환(ILD), 안정 시 심한 호흡곤란, 또는 산소 치료 필요)를 가진 경우.
7. 연구자의 판단에 따라 결과 해석에 영향을 미칠 수 있는 이전 또는 두 번째 동시 원발성 악성종양. 기원에 관계없이 상피내암 및 관해 상태에 있고 재발 가능성이 매우 낮은(기저세포암과 같은) 이전 악성종양을 가진 참가자, 또는 치료가 필요하지 않은 악성종양(예: 소신장세포암(RCC) 및 국소 전립선암)을 가진 참가자는 이 연구에 참여할 수 있음.

8. 중등도 또는 중증 심혈관 질환, 예를 들어:

   1. 울혈성 심부전
   2. 뉴욕 심장 협회 Class III/IV 심장 질환
   3. 불안정 협심증
   4. 등록 6개월 이내 심근 경색 또는 심혈관 사건
   5. 중증, 중등도 또는 임상적으로 유의미하다고 간주되는 심장판막질환
   6. 증상이 있거나 치료가 필요한 부정맥(속도 조절된 심실상성 빈맥을 가진 참가자는 제외)
   7. Torsades de Pointes에 대한 추가 위험 인자 병력(예: 심부전, 저칼륨혈증, 장QT 증후군 가족력)
   8. QT/QTc 간격을 연장하는 병용 약물 사용 필요
9. 증상성 중추 신경계(CNS) 악성종양 또는 전이 보유.
10. 연구 기간 중 또는 AN9025 마지막 투여 후 6개월 이내에 임신 중이거나 임신 계획. 연구 치료 초회 투여 시 또는 AN9025 마지막 투여 후 6개월 이내에 수유 계획.
11. 연구 결과를 혼동시키거나, 연구 전체 기간 동안 참가자의 참여를 방해하거나, 치료 연구자의 의견으로 참가자의 최선의 이익에 부합하지 않는 어떠한 상태, 치료 또는 검사 이상의 병력 또는 현재 증거 보유.
12. 연구 연구자의 판단에 따라 연구용 제품과 상호작용하거나 질병 치료/부작용 관리에 영향을 미치는 것으로 알려진 또는 의심되는 기타 허브 보충제, 전통 의약품 또는 처방 약물 사용.
13. 연구 치료 성분 중 어느 하나에 대한 알려진 알레르기 반응.
14. 허브 약물을 포함하여 이소효소 사이토크롬 P450 3A4(CYP3A4)의 강력 또는 중등도 억제제 또는 유도제로 알려진 약물의 현재 사용.
15. P-당단백질(P-gp) 억제제로 알려진 약물의 현재 사용.
16. AN9025 첫 투여 최소 5일 전부터 양성자 펌프 억제제(PPI)를 중단할 수 없거나, 연구 치료 기간 내내 PPI 사용을 금지할 수 없는 참가자.
17. 참가자와 연구자의 지식에 따라 프로토콜 요구 사항 연구 방문 또는 절차를 모두 완료할 수 없거나, 모든 요구 사항 연구 절차를 준수할 수 없을 가능성이 높은 참가자.