Оценка ингибитора онкогена Rat Sarcoma (RAS) у участников с распространенными или метастатическими солидными опухолями, содержащими мутации RAS

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет на момент получения информированного согласия.
2. Способность добровольно предоставить информированное согласие до любых действий, связанных с исследованием, и в соответствии с местными рекомендациями.
3. Статус активности по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
4. Расчетная продолжительность жизни ≥12 недель по оценке исследователя.
5. Наличие гистологического или цитологического подтверждения диагноза рака, который является распространенным и/или метастатическим, с прогрессированием после лечения доступными стандартными методами терапии.
6. Документальное подтверждение мутации KRAS/NRAS/HRAS, определенное с помощью валидированного местного тестирования ткани опухоли или циркулирующей свободной ДНК (цсДНК) в сертифицированной лаборатории.
7. Согласие на предоставление архивной ткани опухоли, собранной в течение 5 лет, или новой биопсии стержневой или эксцизионной опухолевой ткани, ранее не подвергавшейся облучению.

8. Часть 1 «Эскалация дозы» и Часть 2 «Оценка влияния пищи»: виды рака, включая, но не ограничиваясь:

   1. Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (ПАПЖ)
   2. Колоректальный рак (КРР)
   3. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)
   4. Кожная меланома
   5. Рак желчевыводящих путей (РЖВП)

9. Часть 3 «Расширение дозы»:

   Когорта 3A: солидные опухоли с мутацией RAS (2-я/3-я линия)

   1. Гистологически или цитологически подтвержденное распространенное или метастатическое заболевание
   2. У участников не должно быть опухолей, ранее показавших положительный результат на таргетные онкогенные драйверные мутации, включая рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), анапластическую лимфому киназу (ALK), быстро ускоряющуюся фибросаркому B-типа (BRAF), RET и ROS1
   3. Участники должны были получить 1 или 2 предыдущие линии системной терапии, включая предшествующую иммунотерапию ингибиторами контрольных точек и платиносодержащую химиотерапию, проводимые либо одновременно, либо последовательно, и не должны были ранее получать доцетаксел
   4. Участники должны быть рефрактерны к терапии анти-PD-1/PD-L1.
   5. Адъювантная терапия или мультимодальная терапия с целью излечения считается предшествующей терапией, если прогрессирование заболевания произошло или завершение лечения было в течение 6 месяцев после первой дозы AN9025.
   6. У участников не должно быть опухолей, ранее показавших положительный результат на мутации BRAF класса I, т.е. V600X.

10. Наличие адекватных функций органов до включения в исследование:

    1. Абсолютное число нейтрофилов (АНН): ≥1,5 × 10^9/л
    2. Тромбоциты: ≥100 × 10^9/л
    3. Гемоглобин: ≥9,0 г/дл
    4. АСТ и АЛТ: ≤2,5 × верхней границы нормы (ВГН) или ≤5 × ВГН при наличии метастазов в печени
    5. Общий билирубин: ≤1,5 × ВГН
    6. Клиренс креатинина (CrCl): CrCl ≥50 мл/мин, определенный по формуле Кокрофта-Голта
    7. Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ), или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ): ПВ или АЧТВ ≤1,5 × ВГН или МНО <1,5
11. Прекращение всех предыдущих методов лечения рака с разрешением любых нежелательных явлений (НЯ) до ≤1 степени (кроме алопеции и эндокринопатий, которые контролируются заместительной терапией), и всех клинически значимых токсичностей от предшествующей локорегионарной терапии, хирургии, лучевой терапии или системной противоопухолевой терапии до ≤1 степени до включения в исследование.
12. Скорректированный интервал QT (QTc) ≤470 мсек для женщин и ≤450 мсек для мужчин по формуле Фридериции (QTcF).
13. Способность проглатывать пероральные препараты и соблюдать требования исследования.
14. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) более 50% по данным эхокардиографии или мультигейтового сканирования (MUGA).
15. Фертильные мужчины и женщины детородного потенциала должны согласиться использовать эффективный метод контрацепции с момента подписания согласия и в течение 180 дней после последнего введения исследуемого препарата. Женщины детородного потенциала включают женщин в пременопаузе и женщин в течение первых 2 лет наступления менопаузы. Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность ≤14 дней до первой дозы исследуемого препарата.

Критерии исключения:

Участники, соответствующие любому из следующих критериев, не будут иметь права на участие в исследовании.

1. В настоящее время участвуют в клиническом исследовании с участием исследуемого продукта или любого другого типа медицинского исследования, которое признано научно или медицински несовместимым с данным исследованием.
2. Наличие опухолей, ранее показавших положительный результат на мутации BRAF класса I, т.е. V600X.
3. Предшествующее лечение пан-RAS(ON) ингибитором.
4. Желудочно-кишечные состояния, которые могут нарушать всасывание препарата (например, синдром мальабсорбции, хроническая тошнота/рвота, активное воспалительное заболевание кишечника).

5. Наличие серьезного сопутствующего системного расстройства, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу способность участника соблюдать протокол, такое как:

   1. Известная ВИЧ-инфекция по антителам к ВИЧ 1 и/или 2.
   2. Участники с признаками активной инфекции гепатита B или гепатита C (положительные на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или антитела к гепатиту C)
   3. Активный туберкулез, грибковая инфекция
   4. Активная инфекция, требующая внутривенной антибактериальной терапии. Использование пероральных антибиотиков при незначительных инфекциях (например, неосложненная ИМП или ОРВИ) разрешено, если клинически стабильно, по усмотрению исследователя
6. У участника имеется серьезное предшествующее заболевание(я), которое, по мнению исследователя, исключает участие в данном исследовании, включая интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), тяжелую одышку в покое или необходимость кислородной терапии.
7. Предшествующие или вторые сопутствующие первичные злокачественные новообразования, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на интерпретацию результатов. Участники с карциномой in situ любого происхождения и участники с предшествующими злокачественными новообразованиями, которые находятся в ремиссии и вероятность рецидива которых очень низка (например, базальноклеточная карцинома), по оценке исследователя, или злокачественные новообразования, не требующие лечения (например, мелкая почечно-клеточная карцинома [ПКК] и локализованный рак простаты), имеют право на участие в данном исследовании.

8. Умеренное или тяжелое сердечно-сосудистое заболевание, такое как:

   1. Застойная сердечная недостаточность
   2. Сердечная недостаточность III/IV класса по Нью-Йоркской классификации
   3. Нестабильная стенокардия
   4. Инфаркт миокарда или сердечно-сосудистое событие в течение последних 6 месяцев до включения в исследование
   5. Тяжелая, умеренная или клинически значимая вальвулопатия
   6. Симптоматические аритмии или требующие лечения (не включая участников с наджелудочковой тахикардией с контролируемой частотой)
   7. Наличие в анамнезе дополнительных факторов риска пируэтной тахикардии (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома длинного QT)
   8. Требуется использование сопутствующих препаратов, удлиняющих интервал QT/QTc
9. Наличие симптоматического злокачественного новообразования или метастазов в центральной нервной системе (ЦНС).
10. Беременность или планирование беременности во время исследования или в течение 6 месяцев после последней дозы AN9025. Планирование грудного вскармливания с момента первоначальной дозы исследуемого препарата или в течение 6 месяцев после последней дозы AN9025.
11. Наличие в анамнезе или текущих доказательств любого состояния, терапии или лабораторной аномалии, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего срока исследования или не в интересах участника участвовать, по мнению лечащего исследователя.
12. Использование других травяных добавок, традиционных лекарств или рецептурных препаратов, которые, как известно или предполагается, взаимодействуют с исследуемым продуктом или влияют на лечение заболевания/управление побочными эффектами, по определению исследователя исследования.
13. Известная аллергическая реакция на любой из компонентов исследуемых препаратов.
14. Текущее использование препаратов, известных как сильные или умеренные ингибиторы или индукторы изофермента цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), включая травяные препараты.
15. Текущее использование препаратов, известных как ингибиторы P-гликопротеина (P-gp).
16. Участники, которые не могут прекратить прием ингибиторов протонной помпы (ИПП) по крайней мере за 5 дней до первой дозы AN9025 или не могут воздерживаться от использования ИПП на протяжении всего периода лечения в исследовании.
17. Вероятность того, что участник не сможет посетить все визиты или процедуры, требуемые протоколом, и/или соблюсти все требуемые процедуры исследования, насколько это известно участнику и исследователю.