Utvärdering av ett Rat Sarcoma Onkogen (RAS) Inhibitor hos Deltagare med Avancerade eller Metastatiska Solida Tumörer som Bär på RAS-mutationer

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥18 år vid tidpunkten för informerat samtycke.
2. Kan lämna informerat samtycke frivilligt före alla studie relaterade aktiviteter och enligt lokala riktlinjer.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus 0 eller 1.
4. Har en beräknad livslängd ≥ 12 veckor, enligt utredarens bedömning.
5. Har histologiskt eller cytologiskt bevis på en cancerdiagnos som är avancerad och/eller metastaserad med progression efter behandling med tillgängliga standardterapier.
6. Dokumentation av KRAS/NRAS/HRAS-mutation bestämd genom validerad lokal testning av tumörvävnad eller cirkulerande fritt DNA (cfDNA) i ett certifierat laboratorium.
7. Har samtyckt till att tillhandahålla arkiverad tumörvävnad insamlad inom 5 år eller nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi från en tumörläsion som inte tidigare har bestrålats.

8. Del 1 Dosupptrappning och Del 2 Måltidseffektutvärdering: cancer inklusive, men inte begränsat till:

   1. Pankreasductal adenocarcinom (PDAC)
   2. Kolorektal cancer (CRC)
   3. Icke-småcellig lungcancer (NSCLC)
   4. Kutan melanom
   5. Gallvägs cancer (BTC)

9. Del 3 Dosexpansion:

   Kohort 3A: RAS-muterade solida tumörer (2L/3L)

   1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad avancerad eller metastaserad sjukdom
   2. Deltagare får inte ha tumörer som tidigare testats positiva för riktningsbara onkogena drivmuteringar inklusive Epidermal Tillväxtfaktor Receptor (EGFR), Anaplastisk Lymfom Kinase (ALK), B-Rapidly Accelerated Fibrosarcoma (BRAF), RET och ROS1
   3. Deltagare måste ha fått 1 eller 2 tidigare linjer av systemisk terapi som inkluderar tidigare immuncheckpoint-hämmare och platina-kemoterapi administrerade antingen samtidigt eller sekventiellt, och inte ha fått docetaxel tidigare
   4. Deltagare måste vara refraktära mot anti-PD-1/PD-L1-terapi.
   5. Adjuvant terapi eller multimodal terapi med kurativ avsikt betraktas som tidigare terapi om sjukdomsprogression inträffade eller behandlingsslutförande var inom 6 månader från första dosen av AN9025.
   6. Deltagare får inte ha tumörer som tidigare testats positiva för klass I BRAF-mutationer d.v.s. V600X.

10. Har adekvat organfunktion före inkludering:

    1. ANC: >= 1,5 x 10^9/L
    2. Trombocyter: >= 100 x 10^9/L
    3. Hemoglobin: >= 9,0 g/dL
    4. AST och ALT: <= 2,5 x Övre Gränsvärde Normal (ULN) eller ,+ x ULN om levern metastaser finns
    5. Totalt bilirubin: <= 1,5 x ULN
    6. Kreatininclearance (CrCl): CrCl >= 50 ml/min enligt Cockcroft-Gault formel
    7. International Normalized Ratio (INR) eller protrombin (PT) tid eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT): PT eller aPTT <= 1,5 x ULN eller INR < 1,5
11. Har avslutat alla tidigare behandlingar för cancer med upplösning av alla biverkningar (AEs) till ≤ Grad 1 (förutom alopeci och endokrinopati som hanteras med substitutionsbehandling), och alla kliniskt signifikanta toxiciteter från tidigare lokoregional terapi, kirurgi, strålbehandling eller systemisk anticancerbehandling till ≤ Grad 1 före inkludering.
12. Korrigerat QT-intervall (QTc) ≤ 470 msek för kvinnor och ≤ 450 msek för män enligt Fridericia's Formel (QTcF).
13. Kan svälja oral medicin och följa studie krav.
14. Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) större än 50% vid ekkardiografi eller multiple gated acquisition (MUGA) skanning.
15. Fertila män och kvinnor i barnafödande ålder måste samtycka till att använda en effektiv preventivmetod från att ha lämnat undertecknat samtycke och i 180 dagar efter den sista studie behandlingsadministrationen. Kvinnor i barnafödande ålder inkluderar premenopausala kvinnor och kvinnor inom de första 2 åren av menopausens början. Kvinnor i barnafödande ålder måste ha ett negativt graviditetstest ≤ 14 dagar före första dosen av studie behandlingen.

Exklusionskriterier:

Deltagare som uppfyller något av följande kriterier kommer inte att vara berättigade till deltagande i studien.

1. Är för närvarande inkluderade i en klinisk studie som involverar en undersökningsprodukt eller någon annan typ av medicinsk forskning som bedöms inte vara vetenskapligt eller medicinskt kompatibel med denna studie.
2. Har tumörer som tidigare testats positiva för klass I BRAF-mutationer d.v.s. V600X.
3. Tidigare behandling med en pan-RAS(ON)-hämmare.
4. Gastrointestinala tillstånd som kan störa läkemedelsabsorption (t.ex. malabsorptionssyndrom, kronisk illamående/kräkningar, aktiv inflammatorisk tarmsjukdom).

5. Har en allvarlig samtidig systemisk störning som, enligt utredarens bedömning, skulle äventyra deltagarens förmåga att följa protokollet, såsom följande:

   1. Känd mänsklig immunbristvirus (HIV)-infektion enligt HIV 1 och/eller 2 antikroppar.
   2. Deltagare med tecken på aktiv hepatit B eller hepatit C-infektion (positiv för hepatit B ytantigen (HBsAg) eller hepatit C-antikropp)
   3. Aktiv tuberkulos, svampinfektion
   4. Aktiv infektion som kräver intravenös antibiotikabehandling. Användning av oral antibiotika för mindre infektioner (t.ex. okomplicerad UVI eller URI) är tillåten om kliniskt stabil, enligt utredarens bedömning
6. Deltagaren har ett allvarligt förut existerande medicinskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle utesluta deltagande i denna studie, inklusive interstitiell lungsjukdom (ILD), svår dyspné i vila, eller som kräver syrgasbehandling.
7. Tidigare eller andra samtidiga primära maligniteter som, enligt utredarens bedömning, kan påverka tolkningen av resultaten. Deltagare med carcinoma in situ av något ursprung och deltagare med tidigare maligniteter som är i remission och vars återfallsrisk är mycket låg (såsom basalcells cancer), enligt utredarens bedömning, eller maligniteter som inte behöver behandling (t.ex. liten njurcells cancer [RCC] och lokaliserad prostatacancer) är berättigade till denna studie.

8. Måttlig eller svår kardiovaskulär sjukdom, såsom följande:

   1. kongestiv hjärtsvikt
   2. New York Heart Association klass III/IV hjärtsjukdom
   3. instabil angina pectoris
   4. myokardinfarkt eller kardiovaskulär händelse inom de senaste 6 månaderna före inkludering
   5. valvulopati som är svår, måttlig eller bedöms kliniskt signifikant
   6. arytmier som är symptomatiska eller kräver behandling (exkluderar inte deltagare med frekvenskontrollerad supraventrikulär takykardi)
   7. en historia av ytterligare riskfaktorer för Torsades de Pointes (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria av Långt QT-syndrom)
   8. kräver användning av samtidiga läkemedel som förlänger QT/QTc-intervallet
9. Har symptomatisk centralnervös system (CNS) malignitet eller metastas.
10. Är gravid eller planerar att bli gravid under studien eller inom 6 månader efter sista dosen av AN9025. Planerar att amma från initial dos av studie behandlingen eller inom 6 månader efter sista dosen av AN9025.
11. Har en historia eller nuvarande evidens av något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av studien, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet, eller inte är i deltagarens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens åsikt.
12. Användning av andra ört tillägg, traditionella läkemedel eller receptbelagda läkemedel som är kända eller misstänkta att interagera med undersökningsprodukten eller påverka sjukdomsbehandling/biverkningshantering, som bestäms av studie utredaren.
13. Känd allergisk reaktion mot någon av komponenterna i studie behandlingarna.
14. Nuvarande användning av läkemedel som är kända som starka eller måttliga hämmare eller induktorer av isoenzym cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) inklusive örtläkemedel.
15. Nuvarande användning av läkemedel som är kända som P-glykoprotein (P-gp) hämmare.
16. Deltagare som inte kan avsluta protonpumpshämmare (PPI) i minst 5 dagar före första dosen av AN9025, eller inte kan avstå från PPI-användning under hela studie behandlingsperioden.
17. Deltagare som sannolikt inte kommer att vara tillgängliga för att slutföra alla protokoll krävda studie besök eller procedurer, och/eller att följa alla krävda studie procedurer enligt bästa av deltagarens och utredarens vetskap.