Évaluation d'un inhibiteur de l'oncogène du sarcome du rat (RAS) chez des participants atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques présentant des mutations RAS

Critères d'inclusion :

1. Âgé de ≥18 ans au moment du consentement éclairé.
2. Capable de fournir un consentement éclairé volontairement avant toute activité liée à l'étude et conformément aux directives locales.
3. Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Espérance de vie estimée ≥ 12 semaines, selon l'appréciation de l'investigateur.
5. Preuve histologique ou cytologique d'un diagnostic de cancer avancé et/ou métastatique avec progression après traitement par les thérapies standard disponibles.
6. Documentation d'une mutation KRAS/NRAS/HRAS déterminée par un test local validé sur tissu tumoral ou ADN libre circulant (ADNlc) dans un laboratoire certifié.
7. A consenti à fournir un échantillon de tissu tumoral archivé prélevé dans les 5 ans ou une biopsie récente par carottage ou excision d'une lésion tumorale non précédemment irradiée.

8. Partie 1 Échelle de doses et Partie 2 Évaluation de l'effet alimentaire : cancers incluant, mais sans s'y limiter :

   1. Adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC)
   2. Cancer colorectal (CRC)
   3. Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC)
   4. Mélanome cutané
   5. Cancer des voies biliaires (BTC)

9. Partie 3 Expansion de dose :

   Cohorte 3A : Tumeurs solides mutées RAS (2L/3L)

   1. Maladie avancée ou métastatique confirmée histologiquement ou cytologiquement
   2. Les participants ne doivent pas avoir de tumeurs précédemment testées positives pour des mutations oncogènes ciblables incluant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), la kinase du lymphome anaplasique (ALK), le B-Rapidly Accelerated Fibrosarcoma (BRAF), RET et ROS1
   3. Les participants doivent avoir reçu 1 ou 2 lignes antérieures de thérapie systémique incluant un inhibiteur de point de contrôle immunitaire et une chimiothérapie à base de platine administrés soit simultanément soit séquentiellement, et ne doivent pas avoir reçu de docétaxel auparavant
   4. Les participants doivent être réfractaires à la thérapie anti-PD-1/PD-L1.
   5. Une thérapie adjuvante ou une thérapie multimodale à visée curative est considérée comme un traitement antérieur si la progression de la maladie est survenue ou si l'achèvement du traitement a eu lieu dans les 6 mois suivant la première dose d'AN9025.
   6. Les participants ne doivent pas avoir de tumeurs précédemment testées positives pour des mutations BRAF de classe I, c'est-à-dire V600X.

10. Avoir des fonctions organiques adéquates avant l'inclusion :

    1. ANC : ≥ 1,5 × 10^9/L
    2. Plaquettes : ≥ 100 × 10^9/L
    3. Hémoglobine : ≥ 9,0 g/dL
    4. AST et ALT : ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale (ULN) ou ≤ 5 × ULN si des métastases hépatiques sont présentes
    5. Bilirubine totale : ≤ 1,5 × ULN
    6. Clairance de la créatinine (CrCl) : CrCl ≥ 50 ml/min déterminée par la formule de Cockcroft-Gault
    7. Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (TP) ou temps de thromboplastine partielle activée (TTPA) : TP ou TTPA ≤ 1,5 × ULN ou INR < 1,5
11. Avoir arrêté tous les traitements antérieurs contre le cancer avec résolution de tout événement indésirable (EI) à ≤ Grade 1 (sauf pour l'alopécie et les endocrinopathies prises en charge par un traitement de substitution), et toutes les toxicités cliniquement significatives des traitements locorégionaux, chirurgicaux, radiothérapiques ou systémiques anticancéreux antérieurs à ≤ Grade 1 avant l'inclusion.
12. Intervalle QT corrigé (QTc) ≤ 470 msec pour les femmes et ≤ 450 msec pour les hommes selon la formule de Fridericia (QTcF).
13. Capable d'avaler des médicaments par voie orale et de se conformer aux exigences de l'étude.
14. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) supérieure à 50 % à l'échocardiographie ou à la scintigraphie à acquisition multibrin (MUGA).
15. Les hommes et femmes fertiles en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace à partir de la signature du consentement et pendant 180 jours après la dernière administration du traitement de l'étude. Les femmes en âge de procréer incluent les femmes préménopausées et les femmes dans les 2 premières années suivant le début de la ménopause. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif ≤ 14 jours avant la première dose du traitement de l'étude.

Critères d'exclusion :

Les participants répondant à l'un des critères suivants ne seront pas éligibles à la participation à l'étude.

1. Sont actuellement inscrits dans une étude clinique impliquant un produit expérimental ou tout autre type de recherche médicale jugée non scientifiquement ou médicalement compatible avec cette étude.
2. Ont des tumeurs précédemment testées positives pour des mutations BRAF de classe I, c'est-à-dire V600X.
3. Traitement antérieur par un inhibiteur pan-RAS(ON).
4. Affections gastro-intestinales pouvant interférer avec l'absorption du médicament (par exemple, syndrome de malabsorption, nausées/vomissements chroniques, maladie inflammatoire de l'intestin active).

5. Ont un trouble systémique concomitant grave qui, selon l'appréciation de l'investigateur, compromettrait la capacité du participant à adhérer au protocole, tel que les suivants :

   1. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connue par anticorps VIH 1 et/ou 2.
   2. Participants avec des signes d'infections actives par l'hépatite B ou l'hépatite C (positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'anticorps de l'hépatite C)
   3. Tuberculose active, infection fongique
   4. Infection active nécessitant une antibiothérapie intraveineuse. L'utilisation d'antibiotiques oraux pour des infections mineures (par exemple, infection urinaire non compliquée ou infection des voies respiratoires supérieures) est autorisée si cliniquement stable, à la discrétion de l'investigateur
6. Le participant a une ou des conditions médicales préexistantes graves qui, selon l'appréciation de l'investigateur, empêcheraient la participation à cette étude, y compris une maladie pulmonaire interstitielle (ILD), une dyspnée sévère au repos, ou nécessitant une oxygénothérapie.
7. Tumeurs primaires antérieures ou secondaires concomitantes qui, selon l'appréciation de l'investigateur, pourraient affecter l'interprétation des résultats. Les participants avec un carcinome in situ de toute origine et les participants avec des tumeurs antérieures en rémission et dont la probabilité de récidive est très faible (comme le carcinome basocellulaire), selon l'appréciation de l'investigateur, ou des tumeurs ne nécessitant pas de traitement (par exemple, petit carcinome rénal à cellules rénales [RCC] et cancer de la prostate localisé) sont éligibles à cette étude.

8. Maladie cardiovasculaire modérée ou sévère, telle que les suivantes :

   1. insuffisance cardiaque congestive
   2. Maladie cardiaque de classe III/IV de la New York Heart Association
   3. angine de poitrine instable
   4. infarctus du myocarde ou événement cardiovasculaire dans les 6 mois précédant l'inclusion
   5. valvulopathie sévère, modérée ou jugée cliniquement significative
   6. arythmies symptomatiques ou nécessitant un traitement (n'incluant pas les participants avec une tachycardie supraventriculaire contrôlée en fréquence)
   7. antécédents de facteurs de risque supplémentaires pour le Torsades de Pointes (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long)
   8. nécessitent l'utilisation de médicaments concomitants qui prolongent l'intervalle QT/QTc
9. Ont une tumeur maligne ou des métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques.
10. Sont enceintes ou prévoient de le devenir pendant l'étude ou dans les 6 mois suivant la dernière dose d'AN9025. Prévoient d'allaiter à partir de la dose initiale du traitement de l'étude ou dans les 6 mois suivant la dernière dose d'AN9025.
11. Ont des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourraient fausser les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pour toute la durée de l'étude, ou ne sont pas dans l'intérêt du participant de participer, selon l'opinion de l'investigateur traitant.
12. Utilisation d'autres compléments à base de plantes, de médicaments traditionnels ou de médicaments sur ordonnance connus ou suspectés d'interagir avec le produit expérimental ou d'affecter le traitement de la maladie/la gestion des effets secondaires, selon la détermination de l'investigateur de l'étude.
13. Réaction allergique connue contre l'un des composants des traitements de l'étude.
14. Utilisation actuelle de médicaments connus comme étant des inhibiteurs ou des inducteurs forts ou modérés de l'isoenzyme cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) incluant les médicaments à base de plantes.
15. Utilisation actuelle de médicaments connus comme étant des inhibiteurs de la P-glycoprotéine (P-gp).
16. Participants incapables d'arrêter les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) pendant au moins 5 jours avant la première dose d'AN9025, ou incapables de s'abstenir d'utiliser des IPP pendant toute la période de traitement de l'étude.
17. Participant susceptible de ne pas être disponible pour effectuer toutes les visites d'étude ou procédures requises par le protocole, et/ou de se conformer à toutes les procédures d'étude requises au mieux des connaissances du participant et de l'investigateur.