Evaluatie van een Rat Sarcoom Oncogen (RAS) Remmer bij Deelnemers met Geavanceerde of Uitgezaaide Solide Tumoren met RAS-mutaties

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming.
2. In staat om vrijwillig geïnformeerde toestemming te verlenen voorafgaand aan enige studiegerelateerde activiteiten en volgens lokale richtlijnen.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status van 0 of 1.
4. Naar het oordeel van de onderzoeker een geschatte levensverwachting van ≥ 12 weken hebben.
5. Histologisch of cytologisch bewijs hebben van een diagnose van kanker die gevorderd en/of gemetastaseerd is met progressie na behandeling met beschikbare standaardtherapieën.
6. Documentatie van KRAS/NRAS/HRAS-mutatie bepaald door gevalideerde lokale testen van tumorweefsel of circulerend vrij DNA (cfDNA) in een gecertificeerd laboratorium.
7. Toestemming hebben gegeven om archieftumorweefsel dat binnen 5 jaar is verzameld of nieuw verkregen kern- of excisiebiopt van een tumorlaesie die niet eerder is bestraald, te verstrekken.

8. Deel 1 Dosis-Escalatie en Deel 2 Voedingseffect Beoordeling: kankers waaronder, maar niet beperkt tot:

   1. Pancreasductadenocarcinoom (PDAC)
   2. Colorectale kanker (CRC)
   3. Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)
   4. Cutaan melanoom
   5. Galwegkanker (BTC)

9. Deel 3 Dosis-Uitbreiding:

   Cohort 3A: RAS-gemuteerde solide tumoren (2L/3L)

   1. Histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde of gemetastaseerde ziekte
   2. Deelnemers mogen geen tumoren hebben die eerder positief zijn getest voor behandelbare oncogene drivermutaties, waaronder Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK), B-Rapidly Accelerated Fibrosarcoma (BRAF), RET en ROS1
   3. Deelnemers moeten 1 of 2 eerdere lijnen van systemische therapie hebben ontvangen, waaronder eerdere immuuncheckpointremmer en platinachemotherapie die gelijktijdig of opeenvolgend werden toegediend, en moeten eerder geen docetaxel hebben ontvangen
   4. Deelnemers moeten refractair zijn voor anti-PD-1/PD-L1-therapie.
   5. Adjuvante therapie of multimodale therapie met curatieve intentie wordt als eerdere therapie beschouwd als ziekteprogressie optrad of behandeling werd voltooid binnen 6 maanden na de eerste dosis AN9025.
   6. Deelnemers mogen geen tumoren hebben die eerder positief zijn getest voor Klasse I BRAF-mutaties, d.w.z. V600X.

10. Voldoende orgaanfuncties hebben vóór inclusie:

    1. ANC: >= 1,5 x 10^9/L
    2. Bloedplaatjes: >= 100 x 10^9/L
    3. Hemoglobine: >= 9,0 g/dL
    4. AST en ALT: <= 2,5 x Bovenlimiet van Normaal (ULN) of ,+ x ULN als levermetastasen aanwezig zijn
    5. Totaal bilirubine: <= 1,5 x ULN
    6. Creatinineklaring (CrCl): CrCl >= 50 ml/min zoals bepaald door Cockcroft-Gault-formule
    7. International Normalized Ratio (INR) of protrombinetijd (PT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT): PT of aPTT <= 1,5 x ULN of INR < 1,5
11. Alle eerdere behandelingen voor kanker hebben gestaakt met resolutie van eventuele bijwerkingen (AEs) tot ≤ Graad 1 (behalve alopecia en endocrinopathieën die worden behandeld met vervangingstherapie), en alle klinisch significante toxiciteiten van eerdere locoregionale therapie, chirurgie, radiotherapie of systemische antikankertherapie tot ≤ Graad 1 vóór inclusie.
12. Gecorrigeerd QT-interval (QTc) ≤ 470 msec voor vrouwen en ≤ 450 msec voor mannen volgens de Fridericia's Formule (QTcF).
13. In staat om orale medicatie in te slikken en te voldoen aan de studievoorwaarden.
14. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) groter dan 50% op echocardiografie of multiple gated acquisition (MUGA)-scan.
15. Vruchtbare mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van een effectieve anticonceptiemethode vanaf het ondertekenen van de toestemming en gedurende 180 dagen na de laatste toediening van de studiebehandeling. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd omvatten premenopauzale vrouwen en vrouwen binnen de eerste 2 jaar na de menopauze. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben ≤ 14 dagen vóór de eerste dosis van de studiebehandeling.

Exclusiecriteria:

Deelnemers die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deelname aan de studie.

1. Zijn momenteel ingeschreven in een klinische studie met een onderzoeksproduct of enig ander type medisch onderzoek dat naar oordeel niet wetenschappelijk of medisch verenigbaar is met deze studie.
2. Hebben tumoren die eerder positief zijn getest voor Klasse I BRAF-mutaties, d.w.z. V600X.
3. Eerdere behandeling met een pan-RAS(ON)-remmer.
4. Maag-darmcondities die de geneesmiddelabsorptie kunnen beïnvloeden (bijv. malabsorptiesyndroom, chronische misselijkheid/braken, actieve inflammatoire darmziekte).

5. Hebben een ernstige bijkomende systemische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, het vermogen van de deelnemer om zich aan het protocol te houden, in gevaar zou brengen, zoals de volgende:

   1. Bekende humane immunodeficiëntievirus (HIV)-infectie per HIV 1 en/of 2 antilichamen.
   2. Deelnemers met bewijs van actieve Hepatitis B- of Hepatitis C-infecties (positief voor Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of Hepatitis C-antilichaam)
   3. Actieve tuberculose, schimmelinfectie
   4. Actieve infectie die intraveneuze antibioticatherapie vereist. Gebruik van orale antibiotica voor kleine infecties (bijv. ongecompliceerde UTI of URI) is toegestaan als klinisch stabiel, naar het oordeel van de onderzoeker
6. De deelnemer heeft een ernstige reeds bestaande medische aandoening(en) die, naar het oordeel van de onderzoeker, deelname aan deze studie zou uitsluiten, waaronder interstitiële longziekte (ILD), ernstige dyspneu in rust, of zuurstoftherapie vereist.
7. Eerdere of tweede gelijktijdige primaire maligniteiten die, naar het oordeel van de onderzoeker, de interpretatie van de resultaten kunnen beïnvloeden. Deelnemers met carcinoma in situ van elke oorsprong en deelnemers met eerdere maligniteiten die in remissie zijn en waarvan de kans op recidief zeer laag is (zoals basaalcelcarcinoom), naar oordeel van de onderzoeker, of maligniteiten die geen behandeling nodig hebben (bijv. kleine niercelcarcinoom [RCC] en gelokaliseerde prostaatkanker) komen in aanmerking voor deze studie.

8. Matige of ernstige cardiovasculaire aandoening, zoals de volgende:

   1. Congestief hartfalen
   2. New York Heart Association Klasse III/IV-hartaandoening
   3. Instabiele angina pectoris
   4. Myocardinfarct of cardiovasculaire gebeurtenis binnen de laatste 6 maanden vóór inclusie
   5. Klepafwijking die ernstig, matig of klinisch significant wordt geacht
   6. Symptomatische aritmieën of aritmieën die behandeling vereisen (niet inclusief deelnemers met snelheid-gecontroleerde supraventriculaire tachycardie)
   7. Een voorgeschiedenis van aanvullende risicofactoren voor Torsades de Pointes (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van Lang QT-syndroom)
   8. Vereisen het gebruik van gelijktijdige medicatie die het QT/QTc-interval verlengt
9. Hebben symptomatische maligniteit of metastase van het centrale zenuwstelsel (CZS).
10. Zijn zwanger of zijn van plan zwanger te worden tijdens de studie of binnen 6 maanden na de laatste dosis AN9025. Zijn van plan borstvoeding te geven vanaf de initiële dosis van de studiebehandeling of binnen 6 maanden na de laatste dosis AN9025.
11. Hebben een voorgeschiedenis of huidig bewijs van enige aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van de studie zou kunnen verwarren, de deelname van de deelnemer voor de volledige duur van de studie zou kunnen verstoren, of niet in het beste belang van de deelnemer is om deel te nemen, naar mening van de behandelend onderzoeker.
12. Gebruik van andere kruidensupplementen, traditionele geneesmiddelen of voorgeschreven medicatie waarvan bekend of vermoed wordt dat ze interageren met het onderzoeksproduct of de ziektebehandeling/bijwerkingenbeheer beïnvloeden, zoals bepaald door de studieonderzoeker.
13. Bekende allergische reactie tegen een van de componenten van de studiebehandelingen.
14. Huidig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke of matige remmers of inductoren zijn van isoenzym cytochroom P450 3A4 (CYP3A4), inclusief kruidengeneesmiddelen.
15. Huidig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze P-glycoproteïne (P-gp)-remmers zijn.
16. Deelnemers die niet in staat zijn om protonpompremmers (PPI's) minstens 5 dagen vóór de eerste dosis AN9025 te staken, of niet in staat zijn om zich van PPI-gebruik te onthouden gedurende de gehele studiebehandelingsperiode.
17. Deelnemer waarschijnlijk niet beschikbaar zal zijn om alle protocol-vereiste studiebezoeken of procedures te voltooien, en/of om aan alle vereiste studieprocedures te voldoen voor zover bekend bij de deelnemer en onderzoeker.