Avaliação de um Inibidor do Oncogene Rat Sarcoma (RAS) em Participantes com Tumores Sólidos Avançados ou Metastáticos que Apresentam Mutações RAS

Critérios de Inclusão:

1. Idade ≥18 anos no momento do consentimento informado.
2. Capaz de fornecer consentimento informado voluntariamente antes de quaisquer atividades relacionadas com o estudo e de acordo com as diretrizes locais.
3. Estado de Performance do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Ter uma esperança de vida estimada ≥ 12 semanas, na opinião do Investigador.
5. Ter evidência histológica ou citológica de um diagnóstico de cancro que seja avançado e/ou metastático com progressão após tratamento com terapias padrão disponíveis.
6. Documentação de mutação KRAS/NRAS/HRAS determinada por teste local validado de tecido tumoral ou DNA livre circulante (cfDNA) num laboratório certificado.
7. Ter consentido em fornecer tecido tumoral arquivado recolhido nos últimos 5 anos ou nova biópsia por agulha grossa ou excisional de uma lesão tumoral não previamente irradiada.

8. Parte 1 Escalamento de Dose e Parte 2 Avaliação do Efeito Alimentar: cancros incluindo, mas não limitados a:

   1. Adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC)
   2. Cancro colorretal (CRC)
   3. Cancro do pulmão de não pequenas células (NSCLC)
   4. Melanoma cutâneo
   5. Cancro do trato biliar (BTC)

9. Parte 3 Expansão de Dose:

   Cohorte 3A: Tumores sólidos com mutação RAS (2L/3L)

   1. Doença avançada ou metastática confirmada histológica ou citologicamente
   2. Os participantes não devem ter tumores previamente testados positivos para mutações condutoras oncogénicas direcionáveis, incluindo Recetor do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR), Quinase do Linfoma Anaplásico (ALK), B-Rapidly Accelerated Fibrosarcoma (BRAF), RET e ROS1
   3. Os participantes devem ter recebido 1 ou 2 linhas prévias de terapia sistémica que incluam inibidor de checkpoint imunitário prévio e quimioterapia com platina administrados de forma concomitante ou sequencial, e não ter recebido docetaxel previamente
   4. Os participantes devem ser refratários à terapia anti-PD-1/PD-L1.
   5. A terapia adjuvante ou terapia multimodal com intenção curativa é considerada terapia prévia se a progressão da doença ocorreu ou a conclusão do tratamento foi dentro de 6 meses da primeira dose de AN9025.
   6. Os participantes não devem ter tumores previamente testados positivos para mutações BRAF Classe I, ou seja, V600X.

10. Ter funções orgânicas adequadas antes da inscrição:

    1. ANC: >= 1,5 x 10^9/L
    2. Plaquetas: >= 100 x 10^9/L
    3. Hemoglobina: >= 9,0 g/dL
    4. AST e ALT: <= 2,5 x Limite Superior do Normal (ULN) ou + x ULN se existirem metástases hepáticas
    5. Bilirrubina total: <= 1,5 x ULN
    6. Clearance de creatinina (CrCl): CrCl >= 50 ml/min conforme determinado pela fórmula de Cockcroft-Gault
    7. Razão Internacional Normalizada (INR) ou tempo de protrombina (PT) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT): PT ou aPTT <= 1,5 x ULN ou INR < 1,5
11. Ter descontinuado todos os tratamentos prévios para cancro com resolução de quaisquer eventos adversos (EA) para ≤ Grau 1 (exceto para alopécia e endocrinopatias que são geridas com terapia de substituição), e todas as toxicidades clinicamente significativas de terapia locorregional prévia, cirurgia, radioterapia ou terapia anticancerígena sistémica para ≤ Grau 1 antes da inscrição.
12. Intervalo QT corrigido (QTc) ≤ 470 msec para mulheres e ≤ 450 msec para homens de acordo com a Fórmula de Fridericia (QTcF).
13. Capaz de engolir medicação oral e cumprir com os requisitos do estudo.
14. Fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) superior a 50% em ecocardiografia ou cintigrafia de aquisição múltipla (MUGA).
15. Homens férteis e mulheres em idade fértil devem concordar em usar um método eficaz de contraceção desde a assinatura do consentimento e durante 180 dias após a última administração do tratamento do estudo. Mulheres em idade fértil incluem mulheres pré-menopáusicas e mulheres dentro dos primeiros 2 anos do início da menopausa. Mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez negativo ≤ 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

Critérios de Exclusão:

Os participantes que preencham qualquer dos seguintes critérios não serão elegíveis para participação no estudo.

1. Estão atualmente inscritos num estudo clínico envolvendo um produto investigacional ou qualquer outro tipo de pesquisa médica considerada não cientificamente ou medicamente compatível com este estudo.
2. Ter tumores previamente testados positivos para mutações BRAF Classe I, ou seja, V600X.
3. Tratamento prévio com um inibidor pan-RAS(ON).
4. Condições gastrointestinais que possam interferir com a absorção do fármaco (por exemplo, síndrome de má absorção, náuseas/vómitos crónicos, doença inflamatória intestinal ativa).

5. Ter um distúrbio sistémico concomitante grave que, na opinião do Investigador, comprometa a capacidade do participante de aderir ao protocolo, como os seguintes:

   1. Infeção conhecida por vírus da imunodeficiência humana (VIH) por anticorpos VIH 1 e/ou 2.
   2. Participantes com evidência de infeções ativas por Hepatite B ou Hepatite C (positivos para antigénio de superfície da Hepatite B [HBsAg] ou anticorpo da Hepatite C)
   3. Tuberculose ativa, infeção fúngica
   4. Infeção ativa que requeira terapia antibiótica intravenosa. O uso de antibióticos orais para infeções menores (por exemplo, ITU não complicada ou IVU) é permitido se clinicamente estável, a critério do Investigador
6. O participante tem uma(s) condição(ões) médica(s) pré-existente(s) grave(s) que, na opinião do Investigador, impediria a participação neste estudo, incluindo doença pulmonar intersticial (DPI), dispneia grave em repouso, ou que requeira oxigenoterapia.
7. Neoplasias primárias prévias ou segundas neoplasias primárias concorrentes que, na opinião do Investigador, possam afetar a interpretação dos resultados. Participantes com carcinoma in situ de qualquer origem e participantes com neoplasias malignas prévias que estão em remissão e cuja probabilidade de recorrência é muito baixa (como carcinoma basocelular), na opinião do Investigador, ou neoplasias malignas que não necessitam de tratamento (ou seja, pequeno carcinoma de células renais [RCC] e cancro da próstata localizado) são elegíveis para este estudo.

8. Doença cardiovascular moderada ou grave, como as seguintes:

   1. insuficiência cardíaca congestiva
   2. Doença cardíaca Classe III/IV da New York Heart Association
   3. angina pectoris instável
   4. enfarte do miocárdio ou evento cardiovascular nos últimos 6 meses antes da inscrição
   5. valvulopatia que é grave, moderada ou considerada clinicamente significativa
   6. arritmias que são sintomáticas ou requerem tratamento (não incluindo participantes com taquicardia supraventricular controlada por taxa)
   7. um historial de fatores de risco adicionais para Torsades de Pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, historial familiar de síndrome do QT longo)
   8. requerer o uso de medicações concomitantes que prolonguem o intervalo QT/QTc
9. Ter malignidade ou metastização do sistema nervoso central (SNC) sintomática.
10. Estão grávidas ou planeiam engravidar durante o estudo ou dentro de 6 meses após a última dose de AN9025. Planear amamentar desde a dose inicial do tratamento do estudo ou dentro de 6 meses após a última dose de AN9025.
11. Ter um historial ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir com a participação do participante durante toda a duração do estudo, ou não seja do melhor interesse do participante participar, na opinião do Investigador tratante.
12. Uso de outros suplementos herbais, medicamentos tradicionais ou medicamentos prescritos que sejam conhecidos ou suspeitos de interagir com o produto investigacional ou afetar o tratamento da doença/gestão de efeitos secundários, conforme determinado pelo Investigador do estudo.
13. Reação alérgica conhecida contra qualquer um dos componentes dos tratamentos do estudo.
14. Uso atual de fármacos conhecidos por serem inibidores ou indutores fortes ou moderados da isoenzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4), incluindo medicamentos herbais.
15. Uso atual de fármacos conhecidos por serem inibidores da P-glicoproteína (P-gp).
16. Participantes que são incapazes de descontinuar inibidores da bomba de protões (IBPs) durante pelo menos 5 dias antes da primeira dose de AN9025, ou incapazes de abster-se do uso de IBPs durante todo o período de tratamento do estudo.
17. Participante provavelmente não estará disponível para completar todas as visitas ou procedimentos do estudo exigidos pelo protocolo, e/ou para cumprir com todos os procedimentos do estudo exigidos, tanto quanto o conhecimento do participante e do Investigador.