自己免疫性リウマチ性疾患を有する小児患者におけるMenBワクチンの免疫原性と安全性 (MENB-PARD)

侵襲性髄膜炎菌疾患（IMD）は、Neisseria meningitidisによって引き起こされる重篤な感染症であり、生命を脅かす可能性があります。 ブラジルでは、IMDの発生率は小児および思春期の10万人あたり2人と報告されており、血清群BおよびCが最も一般的です。 重篤な感染症は、自己免疫性リウマチ性疾患（ARD）患者において主要な懸念事項であり、この集団における全死亡の最大3分の1を占める、罹患率および死亡率の主要な原因として認識されています。

この文脈において、ブラジルでは現在、血清群Bに対する2つの認可ワクチンがあります：4成分を含むGlaxoSmithKline（GSK）のMenB-4Cワクチン（Bexsero®）と、2成分を含むPfizerのMenB-FHbpワクチン（Trumenba®）です。 MenB-4C（Bexsero®）ワクチンはより広範なカバレッジを持ち、ブラジルでは生後2か月から推奨されています。 MenB-FHbp（Trumenba®、Pfizer）は、ブラジルでは10歳から25歳の思春期および若年成人のみに承認されています。 これらのワクチンは、高コストのため、ブラジルの国家予防接種プログラム（PNI）には含まれていません。

現在、MenB-4Cワクチンは35か国以上で認可されており、3つの組換え抗原タンパク質で構成されています。 ブラジル小児科学会は、2歳から18歳の小児および思春期を対象に、少なくとも1か月間隔で2回投与するMenB-4Cワクチン接種を推奨しています。

MenB-4Cの免疫原性および安全性は、2か月から17歳の6,637人の小児および思春期を対象とした第I相、II相、およびIII相無作為化比較臨床試験を含む18の研究のメタ分析を通じて、一般集団で実証されています。 ワクチンに関連する可能性のある重篤な有害事象（SAE）の発生率は非常に低く（0.54％）でしたが、通常の小児期ワクチンを受けた対照群（0.12％）よりも有意に高かったです。 それにもかかわらず、MenB-4Cの安全性プロファイルは許容できると考えられています。

身体活動は、低コストで拡張可能な行動介入であり、免疫機能を強化する可能性があり、特にARDを持つ小児および思春期などの免疫不全集団に関連しています。 より高い身体活動レベルは成人におけるワクチン反応の改善と関連していますが、小児ARD患者におけるその役割は未だ探求されていません。 この研究は、主観的および客観的評価方法を使用して、身体活動とMenB-4Cワクチンに対する体液性免疫応答との関連を調査することにより、この知識のギャップを埋めることを目的としています。

しかし、今日まで、小児ARD患者におけるMenBワクチン接種後の免疫原性、安全性、および身体活動レベルを評価した研究はありません。

私たちの研究は、前向き、対照、第IV相研究であり、年齢および性別が一致した非免疫抑制対照と比較して、小児ARD患者におけるMenB-4Cワクチンの体液性免疫原性を評価することを目的としています。 二次目的として、ARD患者における短期および長期免疫抑制治療がワクチン応答に及ぼす影響を評価します。ARD患者におけるワクチン接種が疾患活動性に及ぼす影響を評価します。小児ARD患者および対照におけるワクチンの安全性を評価します。そしてARD患者における身体活動レベルとワクチン誘発体液性免疫応答との関連を評価します。

参加者は2歳から25歳の間です。 若年性特発性関節炎（JIA）患者は、国際リウマチ学会連合（ILAR）の分類基準に基づいて診断されます。若年性全身性エリテマトーデス（JSLE）患者は、アメリカリウマチ学会（ACR）に従って診断されます。そして若年性皮膚筋炎（JDM）患者は、Bohan & Peter基準に従って診断されます。 合計263人の患者が含まれ、そのうち197人がARD患者、66人が健康対照です。

すべての参加者は、MenB-4Cワクチン（Bexsero®）を三角筋に筋肉内投与し、1か月間隔で2回（各0.5 mL）接種します。

血液サンプルは、ベースライン（D0）でワクチン接種直前に採取され、最初のワクチン投与は同日（D0）に行われます。 2回目の投与は、最初の投与から4週間後（D28）に行われます。 血液サンプルは、D0、D28、およびD56に採取されます。 最終サンプルは、最後の投与から1年後（D208）に採取され、免疫応答の持続性を評価します。

ベースライン時および各投与後1か月に、患者は疾患特異的な炎症活動性指標を使用して、臨床的および実験室的疾患活動性についても評価されます：

• JSLE：全身性エリテマトーデス疾患活動性指数2000（SLEDAI-2K）：完全血算（ヘモグロビン g/dL、白血球および血小板 1000/mm3、抗dsDNA抗体 UI/mL、補体 mg/dL、尿分析（ヘム顆粒または赤血球尿円柱、血尿 >5RBC/高倍率視野、タンパク尿 >0.5g/24時間、膿尿 >5白血球/高倍率視野）および尿中タンパク/クレアチニン比 mg/dL）；
• JIA：若年性関節炎疾患活動性スコア（JADAS）：赤血球沈降速度 mm、およびC反応性タンパク mg/L；
• JDM：徒手筋力テスト（MMT）および小児筋炎評価尺度（CMAS）：クレアチンホスホキナーゼ U/L、トランスアミナーゼ U/L、および乳酸脱水素酵素 U/L。

安全性は厳重に監視され、すべての重篤な有害事象はワクチン関連または非関連として分類されます。 標準化された有害事象日記がすべての患者および健康対照に提供され、各ワクチン投与後4週間（D28およびD56）の局所反応および全身反応を記録します。 局所反応には、注射部位の疼痛、発赤、腫脹、打撲傷、掻痒、硬結が含まれます。 全身反応には、発熱、疲労、悪寒、倦怠感、眠気、食欲不振、吐き気、嘔吐、下痢、腹痛、めまい、震え、頭痛、疲労、筋肉痛、筋力低下、関節痛、掻痒、皮疹が含まれます。

有害事象の重症度は、世界保健機関（WHO）の基準に従って決定されます。

各時点での免疫抑制治療（非ステロイド性抗炎症薬、プレドニゾン/プレドニゾロン、関節内コルチコステロイド、ヒドロキシクロロキン、メトトレキサート、アザチオプリン、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、および生物学的製剤（抗TNF、トシリズマブ、アバタセプト、ベリムマブ、リツキシマブ））は体系的に評価され、血清転換との可能な影響と相関されます。

体液性免疫原性は、D0、D30、D60、およびD208に採取された血液サンプルから、4つのテスト株（H44/76（fHBP）、5/99（NadA）、NZ98/254（PorA）、M10713（NHBA））に対する外来補体（ベビーウサギ、Pel Freez）を用いた血清殺菌活性（SBA）アッセイによって評価されます。 SBAアッセイは、サンパウロのAdolfo Lutz研究所免疫学センターで実施されます。

簡単に説明すると、外来補体を連続希釈した血清サンプルに添加し、その後細菌懸濁液を添加します。 ワクチンによって誘発される体液性応答率、または血清転換は、殺菌力価（対照と比較して60分以内に50％の細菌死滅をもたらす希釈）によって定義され、力価≥1:4が殺菌性と見なされます。 幾何平均力価は、対数変換濃度の平均の指数を使用して計算されます。

身体活動は、年齢に適した検証済み質問票（IPAQ、PAQ-A、PAQ-C）を使用して評価され、WHOガイドライン（中程度から激しい活動の週150分以上）に基づいて参加者を活動的または非活動的に分類します。 さらに、参加者は、最初のワクチン投与後7日目から14日目の間、三軸加速度計（ActiGraph GTex®）を継続的に装着し、運動強度と量を客観的に記録します。