Immunogenität und Sicherheit des MenB-Impfstoffs bei pädiatrischen Patienten mit autoimmunen rheumatischen Erkrankungen (MENB-PARD)

Die invasive Meningokokken-Erkrankung (IMD) ist eine schwere Infektion, die durch Neisseria meningitidis verursacht wird und lebensbedrohlich sein kann. In Brasilien wurde die Inzidenz von IMD mit 2 pro 100.000 Kindern und Jugendlichen gemeldet, wobei die Serogruppen B und C am häufigsten vorkommen. Schwere Infektionen sind ein Hauptanliegen bei Patienten mit autoimmunen rheumatischen Erkrankungen (ARDs), da sie als eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität anerkannt sind und bis zu einem Drittel aller Todesfälle in dieser Population ausmachen.

In diesem Kontext sind derzeit in Brasilien zwei zugelassene Impfstoffe gegen Serogruppe B verfügbar: der MenB-4C-Impfstoff (Bexsero®) von GlaxoSmithKline (GSK), der vier Komponenten enthält, und der MenB-FHbp-Impfstoff (Trumenba®) von Pfizer, der zwei Komponenten enthält. Der MenB-4C-Impfstoff (Bexsero®) hat eine breitere Abdeckung und wird in Brasilien ab einem Alter von 2 Monaten empfohlen. MenB-FHbp (Trumenba®, Pfizer) ist in Brasilien nur für Jugendliche und junge Erwachsene im Alter von 10 bis 25 Jahren zugelassen. Keiner dieser Impfstoffe ist aufgrund ihrer hohen Kosten im Nationalen Immunisierungsprogramm (PNI) Brasiliens enthalten.

Derzeit ist der MenB-4C-Impfstoff in über 35 Ländern zugelassen und besteht aus drei rekombinanten antigenen Proteinen. Die Brasilianische Gesellschaft für Pädiatrie empfiehlt die MenB-4C-Impfung für Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 18 Jahren, verabreicht in zwei Dosen im Abstand von mindestens einem Monat.

Die Immunogenität und Sicherheit von MenB-4C wurde in der Allgemeinbevölkerung durch eine Metaanalyse von 18 Studien, einschließlich Phase-I-, -II- und -III-randomisierten kontrollierten klinischen Studien mit 6.637 Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 Monaten bis 17 Jahren, nachgewiesen. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs), die möglicherweise mit dem Impfstoff zusammenhängen, war sehr niedrig (0,54%), aber signifikant höher als bei den Kontrollen (0,12%), die Routine-Kindheitsimpfungen erhielten. Trotzdem wird das Sicherheitsprofil von MenB-4C als akzeptabel angesehen.

Körperliche Aktivität ist eine kostengünstige, skalierbare Verhaltensintervention, die die Immunfunktion verbessern kann, was besonders in immungeschwächten Populationen wie Kindern und Jugendlichen mit ARDs relevant ist. Während höhere körperliche Aktivitätsniveaus mit verbesserten Impfantworten bei Erwachsenen in Verbindung gebracht wurden, ist ihre Rolle bei pädiatrischen ARD-Patienten noch unerforscht. Diese Studie zielt darauf ab, diese Wissenslücke zu schließen, indem sie den Zusammenhang zwischen körperlicher Aktivität und der humoralen Immunantwort auf den MenB-4C-Impfstoff unter Verwendung sowohl subjektiver als auch objektiver Bewertungsmethoden untersucht.

Bisher haben jedoch keine Studien die Immunogenität, Sicherheit und körperliche Aktivitätsniveaus nach MenB-Impfstoffen bei pädiatrischen Patienten mit ARDs bewertet.

Unsere Studie ist eine prospektive, kontrollierte Phase-IV-Studie, die darauf abzielt, die humorale Immunogenität des MenB-4C-Impfstoffs bei pädiatrischen Patienten mit ARDs im Vergleich zu alters- und geschlechtsangepassten nicht-immunsupprimierten Kontrollen zu bewerten. Als sekundäre Ziele werden wir den Einfluss einer kurz- und langfristigen immunsuppressiven Behandlung auf die Impfantwort bei Patienten mit ARDs bewerten; die Auswirkung der Impfung auf die Krankheitsaktivität bei Patienten mit ARDs bewerten; die Sicherheit des Impfstoffs bei pädiatrischen ARD-Patienten und Kontrollen bewerten und den Zusammenhang zwischen körperlichen Aktivitätsniveaus und impfstoffinduzierten humoralen Immunantworten bei Patienten mit ARDs bewerten.

Die Teilnehmer werden zwischen 2 und 25 Jahre alt sein. Patienten mit JIA werden basierend auf den Klassifikationskriterien der International League of Associations for Rheumatology (ILAR) diagnostiziert; Patienten mit JSLE gemäß dem American College of Rheumatology (ACR); und solche mit JDM gemäß den Bohan-&-Peter-Kriterien. Insgesamt werden 263 Patienten eingeschlossen, davon 197 mit ARDs und 66 gesunde, angepasste Kontrollen.

Alle Teilnehmer erhalten den MenB-4C-Impfstoff (Bexsero®), der intramuskulär in den Deltamuskel verabreicht wird, in zwei Dosen (je 0,5 ml) im Abstand von einem Monat.

Blutproben werden unmittelbar vor der Impfung zum Ausgangszeitpunkt (D0) entnommen, und die erste Impfdosis wird am selben Tag (D0) verabreicht. Die zweite Dosis wird 4 Wochen nach der ersten Dosis (D28) verabreicht. Blutproben werden an D0, D28 und D56 entnommen. Eine letzte Probe wird ein Jahr nach der letzten Dosis (D208) entnommen, um die Persistenz der Immunantwort zu bewerten.

Zum Ausgangszeitpunkt und einen Monat nach jeder Dosis werden die Patienten auch auf klinische und laboratorische Krankheitsaktivität unter Verwendung krankheitsspezifischer Entzündungsaktivitätsindizes bewertet:

• JSLE: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K): komplettes Blutbild (Hämoglobin in g/dL, weiße Blutkörperchen und Thrombozyten in 1000/mm3, Anti-dsDNA-Antikörper (in UI/mL), Komplement (in mg/dL), Urinanalyse (Häm-granuläre oder rote Blutkörperchen-Zylinder, Hämaturie >5 Erythrozyten/Gesichtsfeld, Proteinurie >0,5 g/24 Stunden, Pyurie (>5 weiße Blutkörperchen/Gesichtsfeld) und Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis (in mg/dL);
• JIA: Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS): Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (in mm) und C-reaktives Protein (in mg/L);
• JDM: Manueller Muskeltest (MMT) und Childhood Myositis Assessment Scale (CMAS): Kreatinphosphokinase (in U/L), Transaminasen (in U/L) und Laktatdehydrogenase (in U/L).

Die Sicherheit wird engmaschig überwacht, und alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse werden als impfstoffbedingt oder nicht impfstoffbedingt klassifiziert. Ein standardisiertes Tagebuch für unerwünschte Ereignisse wird allen Patienten und gesunden Kontrollen zur Verfügung gestellt, um lokale und systemische Reaktionen während der 4 Wochen nach jeder Impfdosis (D28 und D56) aufzuzeichnen. Lokale Reaktionen umfassen: Schmerzen an der Injektionsstelle, Rötung, Schwellung, Bluterguss, Juckreiz und Verhärtung. Systemische Reaktionen umfassen: Fieber, Müdigkeit, Schüttelfrost, Unwohlsein, Schläfrigkeit, Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Schwindel, Zittern, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Myalgie, Muskelschwäche, Arthralgie, Pruritus und Hautausschlag.

Der Schweregrad unerwünschter Ereignisse wird gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) bestimmt.

Immunsuppressive Behandlungen zu jedem Zeitpunkt – einschließlich nichtsteroidaler Antirheumatika, Prednison/Prednisolon, intraartikuläre Kortikosteroide, Hydroxychloroquin, Methotrexat, Azathioprin, Leflunomid, Cyclosporin, Tacrolimus, Mycophenolat-Mofetil und Biologika (Anti-TNF, Tocilizumab, Abatacept, Belimumab und Rituximab) – werden systematisch ausgewertet und mit möglichen Auswirkungen auf die Serokonversion korreliert.

Die humorale Immunogenität wird durch den Serum-Bakterizidie-Assay (SBA) unter Verwendung von exogenem Komplement (Baby-Kaninchen, Pel Freez) gegen vier Teststämme bewertet: H44/76 (fHBP), 5/99 (NadA), NZ98/254 (PorA) und M10713 (NHBA), aus Blutproben, die an D0, D30, D60 und D208 entnommen wurden. Die SBA-Assays werden im Immunologiezentrum des Adolfo-Lutz-Instituts in São Paulo durchgeführt.

Kurz gesagt wird exogenes Komplement zu seriell verdünnten Serumproben hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe einer Bakteriensuspension. Die durch den Impfstoff induzierte humorale Ansprechrate oder Serokonversion wird durch den bakteriziden Titer definiert (die Verdünnung, die innerhalb von 60 Minuten im Vergleich zur Kontrolle 50 % Bakterienabtötung ergibt), wobei Titer ≥ 1:4 als bakterizid angesehen werden. Die geometrischen Mittelwerte der Titer werden unter Verwendung des Exponentials des Mittelwerts der logarithmisch transformierten Konzentrationen berechnet.

Körperliche Aktivität wird unter Verwendung altersgerechter validierter Fragebögen (IPAQ, PAQ-A, PAQ-C) bewertet, wobei die Teilnehmer basierend auf WHO-Richtlinien (≥150 Minuten/Woche moderate bis intensive Aktivität) als aktiv oder inaktiv klassifiziert werden. Zusätzlich tragen die Teilnehmer zwischen Tag 7 und 14 nach der ersten Impfdosis kontinuierlich einen triaxialen Beschleunigungsmesser (ActiGraph GTex®), um Bewegungintensität und -volumen objektiv aufzuzeichnen.