MenB-rokotteen immunogeenisuus ja turvallisuus lasten autoimmuunireumaattisissa sairauksissa (MENB-PARD)

Invasiivinen meningokokkitauti (IMD) on vakava Neisseria meningitidis -bakteerin aiheuttama infektio, joka voi olla hengenvaarallinen. Brasiliassa IMD:n esiintyvyys on raportoitu olevan 2 per 100 000 lasta ja nuorta, joista seroryhmät B ja C ovat yleisimpiä. Vakavat infektiot ovat suuri huolenaihe potilailla, joilla on autoimmuunireumaattisia sairauksia (ARD), koska ne tunnistetaan merkittäväksi sairastuvuuden ja kuolleisuuden syyksi, mikä vastaa jopa kolmannesta kaikista kuolemista tässä väestöryhmässä.

Tässä yhteydessä Brasiliassa on tällä hetkellä kaksi luvallista rokotteita seroryhmää B vastaan: MenB-4C-rokote (Bexsero©) GlaxoSmithKline (GSK):ltä, joka sisältää neljä komponenttia, ja MenB-FHbp-rokote (Trumenba©) Pfizeriltä, joka sisältää kaksi komponenttia. MenB-4C-rokotteella (Bexsero©) on laajempi kattavuus, ja sitä suositellaan Brasiliassa 2 kuukauden iästä alkaen. MenB-FHbp (Trumenba©, Pfizer) on hyväksytty Brasiliassa vain nuorille ja nuorille aikuisille 10–25-vuotiaille. Kumpaakaan näistä rokotteista ei ole sisällytetty Brasilian kansalliseen rokotusohjelmaan (PNI) niiden korkean hinnan vuoksi.

Tällä hetkellä MenB-4C-rokote on luvallinen yli 35 maassa ja koostuu kolmesta rekombinanttisesta antigeenisestä proteiinista. Brasilian lastenlääketieteen yhdistys suosittelee MenB-4C-rokotusta lapsille ja nuorille 2–18-vuotiaille, annettuna kahdessa annoksessa vähintään kuukauden välein.

MenB-4C:n immunogeenisuus ja turvallisuus on osoitettu yleisväestössä 18 tutkimuksen meta-analyysin kautta, mukaan lukien vaiheen I, II ja III satunnaistetut kontrolloidut kliiniset kokeet, joihin osallistui 6637 lasta ja nuorta 2 kuukaudesta 17 vuoden ikään. Rokotteeseen mahdollisesti liittyvien vakavien haittatapahtumien (SAE) esiintyvyys oli hyvin alhainen (0,54 %), mutta merkitsevästi korkeampi kuin kontrolliryhmässä (0,12 %), joka sai tavanomaisia lapsuudenrokotteita. Tästä huolimatta MenB-4C:n turvallisuusprofiilia pidetään hyväksyttävänä.

Fyysinen aktiivisuus on edullinen, skaalautuva käyttäytymisinterventio, joka voi parantaa immuunitoimintaa, erityisen merkityksellinen immunokompromisoituneissa väestöryhmissä, kuten lapsilla ja nuorilla, joilla on ARD. Vaikka korkeammat fyysisen aktiivisuuden tasot on yhdistetty parantuneisiin rokotevasteisiin aikuisilla, sen rooli lasten ARD-potilaissa on edelleen tutkimatta. Tämän tutkimuksen tavoitteena on täyttää tämä tietoaukko tutkimalla fyysisen aktiivisuuden ja humoraalisen immunivasteen välistä yhteyttä MenB-4C-rokotteeseen käyttäen sekä subjektiivisia että objektiivisia arviointimenetelmiä.

Kuitenkaan tähän mennessä yksikään tutkimus ei ole arvioinut immunogeenisuutta, turvallisuutta ja fyysisen aktiivisuuden tasoja MenB-rokotteiden jälkeen lasten ARD-potilailla.

Tutkimuksemme on prospektiivinen, kontrolloitu vaiheen IV tutkimus, jonka tavoitteena on arvioida MenB-4C-rokotteen humoraalista immunogeenisuutta lasten ARD-potilailla verrattuna ikä- ja sukupuolivastineisiin ei-immunosupressoituihin kontrolleihin. Toissijaisina tavoitteina arvioimme lyhyen ja pitkän aikavälin immunosupressiivisen hoidon vaikutusta rokotevasteeseen ARD-potilailla; arvioimme rokottamisen vaikutusta sairauden aktiivisuuteen ARD-potilailla; arvioimme rokotteen turvallisuutta lasten ARD-potilailla ja kontrolliryhmissä sekä arvioimme fyysisen aktiivisuuden tasojen ja rokotteella indusoitujen humoraalisten immunivasteiden välistä yhteyttä ARD-potilailla.

Osallistujat ovat 2–25-vuotiaita. JIA-potilaat diagnosoidaan kansainvälisen reumatologian yhdistysten liiton (ILAR) luokituskriteerien mukaisesti; JSLE-potilaat Yhdysvaltain reumatologian korkeakoulun (ACR) mukaisesti; ja JDM-potilaat Bohan & Peter -kriteerien mukaisesti. Yhteensä 263 potilasta tullaan sisällyttämään, joista 197:llä on ARD ja 66 terveellistä vastaavaa kontrollia.

Kaikki osallistujat saavat MenB-4C-rokotteen (Bexsero©), joka annetaan lihakseen deltoideus-lihakseen kahdessa annoksessa (kukin 0,5 ml) kuukauden välein.

Verinäytteet kerätään välittömästi ennen rokottamista lähtökohtana (D0), ja ensimmäinen roko­t­eannos annetaan samana päivänä (D0). Toinen annos annetaan 4 viikkoa ensimmäisen annoksen jälkeen (D28). Verinäytteet kerätään D0, D28 ja D56. Lopullinen näyte kerätään vuosi viimeisen annoksen jälkeen (D208) immunivasteen pysyvyyden arvioimiseksi.

Lähtökohtana ja kuukausi kunkin annoksen jälkeen potilaita arvioidaan myös kliinisen ja laboratoriosairauden aktiivisuuden osalta käyttäen sairauskohtaisia tulehduksellisen aktiivisuuden indeksejä:

• JSLE: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K): täysi verenkuva (hemoglobiini g/dl, valkosolut ja verihiutaleet 1000/mm3, anti-dsDNA-vasta-aineet (UI/ml), komplementti (mg/dl), virtsan analyysi (heme-hiukkas- tai punasoluvirtaukset, hematuria >5RBC/korkeakenttä, proteinuria >0,5g/24 tuntia, pyuria (>5 valkosolua/korkeakenttä) ja virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (mg/dl);
• JIA: Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS): erytrosyyttien sedimentaationopeus (mm) ja C-reaktiivinen proteiini (mg/l);
• JDM: Manual Muscle Testing (MMT) ja Childhood Myositis Assessment Scale (CMAS): kreatiinifosfokinaasi (U/l), transaminaasit (U/l) ja laktaattidehydrogenaasi (U/l).

Turvallisuutta seurataan tarkasti, ja kaikki vakavat haittatapahtumat luokitellaan rokotteeseen liittyviksi tai liittymättömiksi. Kaikille potilaille ja terveille kontrolleille annetaan standardoitu haittatapahtumapäiväkirja paikallisten ja systeemisten reaktioiden tallentamiseksi 4 viikon ajan kunkin roko­t­eannoksen jälkeen (D28 ja D56). Paikalliset reaktiot sisältävät: ruiskutuspaikan kipua, punoitusta, turvotusta, mustelmia, kutinaa ja kovettumaa. Systeemiset reaktiot sisältävät: kuumetta, väsymystä, vilunväristyksiä, huonovointisuutta, uneliaisuutta, ruokahalun menetystä, pahoinvointia, oksentelua, ripulia, vatsakipua, huimausta, vapinaa, päänsärkyä, väsymystä, lihaskipua, lihasheikkoutta, nivelkipua, kutinaa ja ihottumaa.

Haittatapahtumien vakavuus määritetään Maailman terveysjärjestön (WHO) kriteerien mukaisesti.

Immuunitoimintaa heikentävät hoidot kullakin ajanhetkellä – mukaan lukien tulehduskipulääkkeet, prednisoni/prednisoloni, nivelissä annettavat kortikosteroidit, hydroksiklorokiini, metotreksaatti, atsatopriini, leflunomidi, syklosporiini, takrolimuusi, mykofenolaattimofetili ja biologiset lääkkeet (anti-TNF, tosilitsumabi, abatasepti, belimumabi ja rituksimabi) – arvioidaan systemaattisesti ja korreloidaan mahdolliseen vaikutukseen serokonversioon.

Humoraalista immunogeenisuutta arvioidaan seerumin bakterisidisella aktiivisuustestillä (SBA) käyttäen eksogeenistä komplementtia (Baby rabbit, Pel Freez) neljää testikantaa vastaan: H44/76 (fHBP), 5/99 (NadA), NZ98/254 (PorA) ja M10713 (NHBA), verinäytteistä, jotka on kerätty D0, D30, D60 ja D208. SBA-testit suoritetaan Adolfo Lutz -instituutin immunologian keskuksessa, São Paulossa.

Yksinkertaisesti sanottuna eksogeeninen komplementti lisätään sarjalla laimennettuihin seeruminäytteisiin, minkä jälkeen lisätään bakteerijännite. Rokotteen indusoima humoraalisen vasteen määrä tai serokonversio määritellään bakterisidisellä titrillä (laimennus, joka johtaa 50 % bakteerien tappamiseen 60 minuutissa verrattuna kontrolliin), ja titrit ≥ 1:4 pidetään bakterisidisinä. Geometriset keskiarvotitrit lasketaan käyttämällä log-muunnettujen pitoisuuksien keskiarvon eksponenttia.

Fyysistä aktiivisuutta arvioidaan käyttämällä ikään sopivia validoituja kyselylomakkeita (IPAQ, PAQ-A, PAQ-C), luokitellen osallistujat aktiivisiksi tai passiivisiksi WHO:n suositusten mukaisesti (≥150 minuuttia/viikko kohtalaista tai voimakasta aktiivisuutta). Lisäksi osallistujat käyttävät kolmiakselikiihtyvyysmittaria (ActiGraph GTex®) jatkuvasti päivien 7 ja 14 välillä ensimmäisen roko­t­eannoksen jälkeen tallentaakseen objektiivisesti liikkeen intensiteettiä ja määrää.