Imunogenicita a bezpečnost vakcíny MenB u pediatrických pacientů s autoimunitními revmatickými onemocněními (MENB-PARD)

Invazivní meningokokové onemocnění (IMD) je závažná infekce způsobená bakterií Neisseria meningitidis a může být život ohrožující. V Brazílii byla incidence IMD hlášena jako 2 na 100 000 dětí a dospívajících, přičemž séroskupiny B a C jsou nejčastější. Závažné infekce jsou hlavním problémem u pacientů s autoimunitními revmatickými onemocněními (ARDs), protože jsou uznávány jako hlavní příčina morbidity a mortality, což představuje až jednu třetinu všech úmrtí v této populaci.

V tomto kontextu jsou v Brazílii v současné době licencovány dvě vakcíny proti séroskupině B: vakcína MenB-4C (Bexsero©) od společnosti GlaxoSmithKline (GSK), která obsahuje čtyři složky, a vakcína MenB-FHbp (Trumenba©) od společnosti Pfizer, která obsahuje dvě složky. Vakcína MenB-4C (Bexsero©) má širší pokrytí a je v Brazílii doporučována od 2 měsíců věku. MenB-FHbp (Trumenba©, Pfizer) je v Brazílii schválena pouze pro dospívající a mladé dospělé ve věku 10 až 25 let. Žádná z těchto vakcín není zahrnuta do Národního programu očkování (PNI) v Brazílii kvůli jejich vysoké ceně.

V současné době je vakcína MenB-4C licencována ve více než 35 zemích a skládá se ze tří rekombinantních antigenních proteinů. Brazilská pediatrická společnost doporučuje očkování vakcínou MenB-4C pro děti a dospívající ve věku 2 až 18 let, podávané ve dvou dávkách s odstupem nejméně jednoho měsíce.

Imunogenicita a bezpečnost vakcíny MenB-4C byla prokázána v obecné populaci prostřednictvím metaanalýzy 18 studií, včetně randomizovaných kontrolovaných klinických studií fáze I, II a III, zahrnujících 6 637 dětí a dospívajících ve věku 2 měsíců až 17 let. Výskyt závažných nežádoucích účinků (SAEs) potenciálně souvisejících s vakcínou byl velmi nízký (0,54 %), ale významně vyšší než u kontrol (0,12 %), které dostávaly rutinní dětské vakcíny. Navzdory tomu je bezpečnostní profil vakcíny MenB-4C považován za přijatelný.

Fyzická aktivita je nízkonákladová, škálovatelná behaviorální intervence, která může zlepšit imunitní funkci, což je zvláště relevantní u imunokompromitovaných populací, jako jsou děti a dospívající s ARDs. Zatímco vyšší úrovně fyzické aktivity byly spojeny se zlepšenou reakcí na vakcíny u dospělých, její role u pediatrických pacientů s ARDs zůstává neprozkoumána. Tato studie si klade za cíl zaplnit tuto mezeru ve znalostech tím, že prozkoumá asociaci mezi fyzickou aktivitou a humorální imunitní odpovědí na vakcínu MenB-4C, pomocí subjektivních i objektivních metod hodnocení.

Dosud však žádné studie nevyhodnotily imunogenicitu, bezpečnost a úrovně fyzické aktivity po vakcínách MenB u pediatrických pacientů s ARDs.

Naše studie je prospektivní, kontrolovaná studie fáze IV, jejímž cílem je vyhodnotit humorální imunogenicitu vakcíny MenB-4C u pediatrických pacientů s ARDs ve srovnání s věkem a pohlavím odpovídajícími neimunosuprimovanými kontrolami. Jako sekundární cíle budeme hodnotit vliv krátkodobé a dlouhodobé imunosupresivní léčby na vakcinační odpověď u pacientů s ARDs; vyhodnotit dopad očkování na aktivitu onemocnění u pacientů s ARDs; posoudit bezpečnost vakcíny u pediatrických pacientů s ARDs a kontrol a vyhodnotit asociaci mezi úrovněmi fyzické aktivity a humorálními imunitními odpověďmi vyvolanými vakcínou u pacientů s ARDs.

Účastníci budou ve věku 2 až 25 let. Pacienti s JIA budou diagnostikováni na základě klasifikačních kritérií Mezinárodní ligy asociací pro revmatologii (ILAR); pacienti s JSLE podle Americké vysoké školy revmatologie (ACR); a ti s JDM podle kritérií Bohana a Petera. Bude zahrnuto celkem 263 pacientů, z toho 197 s ARDs a 66 zdravých odpovídajících kontrol.

Všichni účastníci obdrží vakcínu MenB-4C (Bexsero©), podávanou intramuskulárně do deltového svalu, ve dvou dávkách (každá 0,5 ml) s odstupem jednoho měsíce.

Vzorky krve budou odebrány bezprostředně před očkováním na začátku (D0) a první dávka vakcíny bude podána ve stejný den (D0). Druhá dávka bude podána 4 týdny po první dávce (D28). Vzorky krve budou odebrány v D0, D28 a D56. Poslední vzorek bude odebrán jeden rok po poslední dávce (D208), aby se posoudila perzistence imunitní odpovědi.

Na začátku a jeden měsíc po každé dávce budou pacienti také hodnoceni na klinickou a laboratorní aktivitu onemocnění pomocí specifických indexů zánětlivé aktivity onemocnění:

• JSLE: Index aktivity systémového lupus erythematodes 2000 (SLEDAI-2K): kompletní krevní obraz (hemoglobin v g/dL, bílé krvinky a krevní destičky v 1000/mm3, protilátky anti-dsDNA (v UI/ml), komplement (v mg/dL), vyšetření moči (hem-granulární nebo červené krvinkové válce, hematurie >5 RBC/zorné pole vysokého zvětšení, proteinurie >0,5 g/24 hodin, pyurie (>5 bílých krvinek/zorné pole vysokého zvětšení) a poměr bílkovin/kreatininu v moči (v mg/dL);
• JIA: Skóre aktivity juvenilní artritidy (JADAS): sedimentace erytrocytů (v mm) a C-reaktivní protein (v mg/L);
• JDM: Manuální testování svalové síly (MMT) a Dětská škála hodnocení myozitidy (CMAS): kreatinfosfokináza (v U/L), transaminázy (v U/L) a laktátdehydrogenáza (v U/L).

Bezpečnost bude pečlivě sledována a všechny závažné nežádoucí účinky budou klasifikovány jako související nebo nesouvisející s vakcínou. Všem pacientům a zdravým kontrolám bude poskytnut standardizovaný deník nežádoucích účinků pro zaznamenávání lokálních a systémových reakcí během 4 týdnů po každé dávce vakcíny (D28 a D56). Lokální reakce zahrnují: bolest v místě vpichu, zarudnutí, otok, modřiny, svědění a zatvrdnutí. Systémové reakce zahrnují: horečka, únava, zimnice, malátnost, ospalost, ztráta chuti k jídlu, nevolnost, zvracení, průjem, bolesti břicha, závratě, třes, bolest hlavy, únava, myalgie, svalová slabost, artralgie, pruritus a kožní vyrážka.

Závažnost nežádoucích účinků bude stanovena podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO).

Imunosupresivní léčba v každém časovém bodě – včetně nesteroidních protizánětlivých léků, prednisonu/prednisolonu, intraartikulárních kortikosteroidů, hydroxychlorochinu, metotrexátu, azathioprinu, leflunomidu, cyklosporinu, takrolimu, mykofenolát mofetilu a biologik (anti-TNF, tocilizumab, abatacept, belimumab a rituximab) – bude systematicky hodnocena a korelována s možným dopadem na sérokonverzi.

Humorální imunogenicita bude hodnocena testem sérové baktericidní aktivity (SBA) pomocí exogenního komplementu (Baby rabbit, Pel Freez) proti čtyřem testovacím kmenům: H44/76 (fHBP), 5/99 (NadA), NZ98/254 (PorA) a M10713 (NHBA), z krevních vzorků odebraných v D0, D30, D60 a D208. Testy SBA budou provedeny v Imunologickém centru Institutu Adolfo Lutze v São Paulu.

Stručně řečeno, exogenní komplement bude přidán k sériově zředěným vzorkům séra, následovaný přidáním bakteriální suspenze. Míra humorální odpovědi vyvolané vakcínou neboli sérokonverze bude definována baktericidním titrem (ředění, které vede k 50% usmrcení bakterií během 60 minut ve srovnání s kontrolou), přičemž titry ≥ 1:4 jsou považovány za baktericidní. Geometrické střední titry budou vypočteny pomocí exponenciály střední hodnoty log-transformovaných koncentrací.

Fyzická aktivita bude hodnocena pomocí validovaných dotazníků přiměřených věku (IPAQ, PAQ-A, PAQ-C), klasifikujících účastníky jako aktivní nebo neaktivní na základě doporučení WHO (≥150 minut/týden středně až vysoce intenzivní aktivity). Dále budou účastníci mezi 7. a 14. dnem po první dávce vakcíny nepřetržitě nosit triaxiální akcelerometr (ActiGraph GTex©), aby objektivně zaznamenával intenzitu a objem pohybu.