자가면역 류마티스 질환을 가진 소아 환자에서 MenB 백신의 면역원성 및 안전성 (MENB-PARD)

침습성 수막구균 감염증(IMD)은 Neisseria meningitidis에 의해 발생하는 심각한 감염으로 생명을 위협할 수 있습니다. 브라질에서 IMD의 발생률은 어린이와 청소년 10만 명당 2건으로 보고되었으며, 혈청군 B와 C가 가장 흔합니다. 심각한 감염은 자가면역 류마티스 질환(ARDs) 환자에서 주요 관심사로, 이 집단에서 전체 사망의 최대 3분의 1을 차지하는 이환율과 사망률의 주요 원인으로 인식됩니다.

이러한 맥락에서, 현재 브라질에는 혈청군 B에 대해 두 가지 허가된 백신이 있습니다: GlaxoSmithKline(GSK)의 MenB-4C 백신(Bexsero®)은 4가지 성분을 포함하고, Pfizer의 MenB-FHbp 백신(Trumenba®)은 2가지 성분을 포함합니다. MenB-4C(Bexsero®) 백신은 더 넓은 범위를 커버하며 브라질에서 생후 2개월부터 접종이 권장됩니다. MenB-FHbp(Trumenba®, Pfizer)는 브라질에서 청소년과 젊은 성인(10~25세)에게만 허가되었습니다. 이 두 백신 모두 높은 비용으로 인해 브라질 국가예방접종계획(PNI)에 포함되지 않았습니다.

현재 MenB-4C 백신은 35개국 이상에서 허가되었으며 세 가지 재조합 항원성 단백질로 구성됩니다. 브라질 소아과학회는 2~18세 어린이와 청소년에게 MenB-4C 접종을 권장하며, 최소 1개월 간격으로 두 번 접종합니다.

MenB-4C의 면역원성과 안전성은 2개월부터 17세까지의 어린이와 청소년 6,637명을 대상으로 한 1상, 2상, 3상 무작위 대조 임상시험을 포함한 18개 연구의 메타분석을 통해 일반 인구에서 입증되었습니다. 백신과 잠재적으로 관련된 심각한 이상사건(SAEs)의 발생률은 매우 낮았으나(0.54%) 대조군(일반 소아기 백신을 접종한 군, 0.12%)보다 유의하게 높았습니다. 그럼에도 불구하고 MenB-4C의 안전성 프로필은 허용 가능한 것으로 간주됩니다.

신체 활동은 저비용이며 확장 가능한 행동 중재로, 특히 ARDs를 가진 어린이와 청소년과 같은 면역저하 집단에서 면역 기능을 향상시킬 수 있습니다. 더 높은 신체 활동 수준이 성인에서 백신 반응 개선과 연관되었지만, 소아 ARD 환자에서의 역할은 아직 탐구되지 않았습니다. 이 연구는 주관적 및 객관적 평가 방법을 사용하여 신체 활동과 MenB-4C 백신에 대한 체액성 면역 반응 사이의 연관성을 조사함으로써 이 지식 격차를 메우고자 합니다.

그러나 현재까지 소아 ARD 환자에서 MenB 백신 접종 후 면역원성, 안전성 및 신체 활동 수준을 평가한 연구는 없습니다.

우리 연구는 전향적, 대조, 4상 연구로, 연령 및 성별이 일치하는 비면역억제 대조군과 비교하여 소아 ARD 환자에서 MenB-4C 백신의 체액성 면역원성을 평가하는 것을 목표로 합니다. 2차 목표로 ARD 환자에서 단기 및 장기 면역억제 치료가 백신 반응에 미치는 영향을 평가합니다; ARD 환자에서 백신 접종이 질병 활동도에 미치는 영향을 평가합니다; 소아 ARD 환자와 대조군에서 백신의 안전성을 평가합니다; ARD 환자에서 신체 활동 수준과 백신 유도 체액성 면역 반응 사이의 연관성을 평가합니다.

참가자는 2세에서 25세 사이입니다. JIA 환자는 국제류마티스학회연맹(ILAR)의 분류 기준에 따라 진단됩니다; JSLE 환자는 미국류마티스학회(ACR) 기준에 따라; JDM 환자는 Bohan & Peter 기준에 따라 진단됩니다. 총 263명의 환자가 포함되며, 이 중 197명은 ARDs를 가진 환자이고 66명은 건강한 대조군입니다.

모든 참가자는 MenB-4C 백신(Bexsero®)을 삼각근에 근육 주사로 1개월 간격으로 두 번(각 0.5 mL) 접종합니다.

혈액 샘플은 기저선에서 백신 접종 직전(D0)에 채취되며, 첫 번째 백신 접종은 같은 날(D0)에 시행됩니다. 두 번째 접종은 첫 번째 접종 4주 후(D28)에 시행됩니다. 혈액 샘플은 D0, D28, D56에 채취됩니다. 면역 반응의 지속성을 평가하기 위해 마지막 접종 1년 후(D208) 최종 샘플을 채취합니다.

기저선과 각 접종 1개월 후, 환자는 질병 특이적 염증 활동도 지수를 사용하여 임상 및 검사실 질병 활동도를 평가합니다:

• JSLE: 전신성 홍반성 루푸스 질병 활동도 지수 2000(SLEDAI-2K): 완전 혈구 수(헤모글로빈 g/dL, 백혈구 및 혈소판 1000/mm3), 항-dsDNA 항체(UI/mL), 보체(mg/dL), 요검사(혈액-과립 또는 적혈주 요세관, 현미경 고배율 시야당 혈뇨 >5RBC, 단백뇨 >0.5g/24시간, 농뇨(>5 백혈구/고배율 시야) 및 요단백/크레아티닌 비율(mg/dL);
• JIA: 소아 관절염 질병 활동도 점수(JADAS): 적혈구 침강 속도(mm), C-반응성 단백(mg/L);
• JDM: 수동 근력 검사(MMT) 및 소아 근염 평가 척도(CMAS): 크레아틴 인산키나제(U/L), 트랜스아미나제(U/L), 젖산 탈수소효소(U/L).

안전성은 면밀히 모니터링되며, 모든 심각한 이상사건은 백신 관련 또는 비관련으로 분류됩니다. 표준화된 이상사견 일지는 모든 환자와 건강한 대조군에게 제공되어 각 백신 접종 후 4주 동안(D28 및 D56) 국소 및 전신 반응을 기록합니다. 국소 반응에는: 주사 부위 통증, 발적, 부종, 멍, 가려움, 경결이 포함됩니다. 전신 반응에는: 발열, 피로, 오한, 불쾌감, 졸림, 식욕 부진, 메스꺼움, 구토, 설사, 복통, 현기증, 떨림, 두통, 피로, 근육통, 근력 약화, 관절통, 가려움, 피부 발진이 포함됩니다.

이상사건의 중증도는 세계보건기구(WHO) 기준에 따라 결정됩니다.

각 시점에서의 면역억제 치료-비스테로이드성 항염증제, 프레드니손/프레드니솔론, 관절 내 코르티코스테로이드, 하이드록시클로로퀸, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 레플루노마이드, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 미코페놀레이트 모페틸, 및 바이오로직스(항-TNF, 토실리주맙, 아바타셉트, 벨리무맙, 리툭시맙) -는 체계적으로 평가되고 혈청전환과의 가능한 영향과 상관관계를 분석합니다.

체액성 면역원성은 D0, D30, D60, D208에 채취된 혈액 샘플을 사용하여 외인성 보체(Baby rabbit, Pel Freez)를 이용한 혈청 살균 활성(SBA) 분석으로 평가됩니다. 네 가지 테스트 균주에 대해: H44/76(fHBP), 5/99(NadA), NZ98/254(PorA), M10713(NHBA). SBA 분석은 상파울루 Adolfo Lutz 연구소 면역학 센터에서 수행됩니다.

간략히, 외인성 보체를 연속 희석된 혈청 샘플에 첨가한 후 세균 현탁액을 첨가합니다. 백신에 의해 유도된 체액 반응률 또는 혈청전환은 살균 역가(대조군 대비 60분 내 50% 세균 사멸을 일으키는 희석 배수)로 정의되며, 역가 ≥ 1:4를 살균성으로 간주합니다. 기하 평균 역가는 로그 변환된 농도의 평균 지수로 계산됩니다.

신체 활동은 연령에 적합한 검증된 설문지(IPAQ, PAQ-A, PAQ-C)를 사용하여 평가되며, WHO 지침(중등도 이상 활동 주당 ≥150분)에 따라 참가자를 활동적 또는 비활동적으로 분류합니다. 추가적으로, 참가자는 삼축 가속도계(ActiGraph GTex®)를 첫 번째 백신 접종 후 7일부터 14일까지 연속 착용하여 움직임 강도와 양을 객관적으로 기록합니다.