Immunogenność i bezpieczeństwo szczepionki MenB u pacjentów pediatrycznych z autoimmunologicznymi chorobami reumatycznymi (MENB-PARD)

Inwazyjna choroba meningokokowa (IMD) to ciężka infekcja wywołana przez Neisseria meningitidis, która może zagrażać życiu. W Brazylii zapadalność na IMD wynosi 2 na 100 000 dzieci i młodzieży, przy czym serogrupy B i C są najbardziej rozpowszechnione. Ciężkie infekcje stanowią poważny problem u pacjentów z autoimmunologicznymi chorobami reumatycznymi (ARD), ponieważ są uznawane za główną przyczynę zachorowalności i śmiertelności, odpowiadając za nawet jedną trzecią wszystkich zgonów w tej populacji.

W tym kontekście obecnie w Brazylii dostępne są dwie zarejestrowane szczepionki przeciwko serogrupie B: szczepionka MenB-4C (Bexsero©) firmy GlaxoSmithKline (GSK), która zawiera cztery składniki, oraz szczepionka MenB-FHbp (Trumenba©) firmy Pfizer, która zawiera dwa składniki. Szczepionka MenB-4C (Bexsero©) ma szersze pokrycie i jest zalecana w Brazylii od 2. miesiąca życia. MenB-FHbp (Trumenba©, Pfizer) jest zatwierdzona w Brazylii tylko dla młodzieży i młodych dorosłych w wieku od 10 do 25 lat. Żadna z tych szczepionek nie jest włączona do Narodowego Programu Szczepień (PNI) w Brazylii ze względu na ich wysoki koszt.

Obecnie szczepionka MenB-4C jest zarejestrowana w ponad 35 krajach i składa się z trzech rekombinowanych białek antygenowych. Brazylijskie Towarzystwo Pediatryczne zaleca szczepienie MenB-4C dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat, podawane w dwóch dawkach w odstępie co najmniej jednego miesiąca.

Immunogenność i bezpieczeństwo MenB-4C zostały wykazane w populacji ogólnej poprzez metaanalizę 18 badań, w tym randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych fazy I, II i III, z udziałem 6637 dzieci i młodzieży w wieku od 2 miesięcy do 17 lat. Częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) potencjalnie związanych ze szczepionką była bardzo niska (0,54%), ale istotnie wyższa niż w grupie kontrolnej (0,12%), która otrzymywała rutynowe szczepienia dziecięce. Mimo to profil bezpieczeństwa MenB-4C jest uznawany za akceptowalny.

Aktywność fizyczna to niskokosztowa, skalowalna interwencja behawioralna, która może wzmacniać funkcję immunologiczną, co jest szczególnie istotne w populacjach z obniżoną odpornością, takich jak dzieci i młodzież z ARD. Chociaż wyższy poziom aktywności fizycznej został powiązany z lepszą odpowiedzią na szczepionki u dorosłych, jej rola u pediatrycznych pacjentów z ARD pozostaje niezbadana. Niniejsze badanie ma na celu wypełnienie tej luki w wiedzy poprzez zbadanie związku między aktywnością fizyczną a humoralną odpowiedzią immunologiczną na szczepionkę MenB-4C, z wykorzystaniem zarówno subiektywnych, jak i obiektywnych metod oceny.

Jednak do tej pory żadne badania nie oceniały immunogenności, bezpieczeństwa i poziomu aktywności fizycznej po szczepionkach MenB u pediatrycznych pacjentów z ARD.

Nasze badanie to prospektywne, kontrolowane badanie fazy IV, które ma na celu ocenę humoralnej immunogenności szczepionki MenB-4C u pediatrycznych pacjentów z ARD w porównaniu z dopasowanymi wiekowo i płciowo kontrolami bez immunosupresji. Jako cele drugorzędowe ocenimy wpływ krótko- i długoterminowego leczenia immunosupresyjnego na odpowiedź poszczepienną u pacjentów z ARD; ocenimy wpływ szczepienia na aktywność choroby u pacjentów z ARD; ocenimy bezpieczeństwo szczepionki u pediatrycznych pacjentów z ARD i kontroli oraz ocenimy związek między poziomem aktywności fizycznej a wywołanymi szczepionką humoralnymi odpowiedziami immunologicznymi u pacjentów z ARD.

Uczestnicy będą w wieku od 2 do 25 lat. Pacjenci z MIZS będą diagnozowani na podstawie kryteriów klasyfikacyjnych Międzynarodowej Ligi Stowarzyszeń Reumatologicznych (ILAR); pacjenci z MTRZS, zgodnie z American College of Rheumatology (ACR); a ci z MMD, zgodnie z kryteriami Bohana i Petera. Łącznie zostanie włączonych 263 pacjentów, w tym 197 z ARD i 66 zdrowych, dopasowanych kontroli.

Wszyscy uczestnicy otrzymają szczepionkę MenB-4C (Bexsero©), podawaną domięśniowo w mięsień naramienny, w dwóch dawkach (po 0,5 ml każda) w odstępie jednego miesiąca.

Próbki krwi będą pobierane bezpośrednio przed szczepieniem na początku (D0), a pierwsza dawka szczepionki zostanie podana tego samego dnia (D0). Druga dawka zostanie podana 4 tygodnie po pierwszej dawce (D28). Próbki krwi będą pobierane w D0, D28 i D56. Ostateczna próbka zostanie pobrana rok po ostatniej dawce (D208) w celu oceny utrzymywania się odpowiedzi immunologicznej.

Na początku i miesiąc po każdej dawce pacjenci będą również oceniani pod kątem klinicznej i laboratoryjnej aktywności choroby z wykorzystaniem specyficznych dla choroby wskaźników zapalnej aktywności:

• MTRZS: Wskaźnik Aktywności Toczenia Rumieniowatego Układowego 2000 (SLEDAI-2K): morfologia krwi (hemoglobina w g/dl, leukocyty i płytki krwi w 1000/mm3, przeciwciała anty-dsDNA (w j.m./ml), dopełniacz (w mg/dl), badanie moczu (wałki hemowo-ziarniste lub erytrocytowe, krwiomocz >5 krwinek czerwonych/pole dużego powiększenia, białkomocz >0,5 g/24 godziny, ropomocz (>5 leukocytów/pole dużego powiększenia) i stosunek białka do kreatyniny w moczu (w mg/dl);
• MIZS: Wskaźnik Aktywności Młodzieńczego Zapalenia Stawów (JADAS): odczyn Biernackiego (w mm) i białko C-reaktywne (w mg/l);
• MMD: Test Siły Mięśniowej (MMT) i Skala Oceny Młodzieńczego Zapalenia Mięśni (CMAS): kinaza kreatynowa (w j.m./l), transaminazy (w j.m./l) i dehydrogenaza mleczanowa (w j.m./l).

Bezpieczeństwo będzie ściśle monitorowane, a wszystkie poważne zdarzenia niepożądane zostaną sklasyfikowane jako związane lub niezwiązane ze szczepionką. Wszystkim pacjentom i zdrowym kontrolom zostanie dostarczony ustandaryzowany dziennik zdarzeń niepożądanych do rejestrowania reakcji miejscowych i ogólnoustrojowych w ciągu 4 tygodni po każdej dawce szczepionki (D28 i D56). Reakcje miejscowe obejmują: ból w miejscu wstrzyknięcia, zaczerwienienie, obrzęk, siniaki, swędzenie i stwardnienie. Reakcje ogólnoustrojowe obejmują: gorączkę, zmęczenie, dreszcze, złe samopoczucie, senność, utratę apetytu, nudności, wymioty, biegunkę, ból brzucha, zawroty głowy, drżenie, ból głowy, zmęczenie, bóle mięśni, osłabienie mięśni, bóle stawów, świąd i wysypkę skórną.

Ciężkość zdarzeń niepożądanych będzie określana zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO).

Leczenie immunosupresyjne w każdym punkcie czasowym – w tym niesteroidowe leki przeciwzapalne, prednizon/prednizolon, dostawowe kortykosteroidy, hydroksychlorochina, metotreksat, azatiopryna, leflunomid, cyklosporyna, takrolimus, mykofenolan mofetylu oraz leki biologiczne (przeciw-TNF, tocilizumab, abatacept, belimumab i rytuksymab) – będzie systematycznie oceniane i korelowane z możliwym wpływem na serokonwersję.

Humoralną immunogenność oceni się za pomocą testu bakteriobójczego aktywności surowicy (SBA) z użyciem egzogennego dopełniacza (Baby rabbit, Pel Freez) przeciwko czterem szczepom testowym: H44/76 (fHBP), 5/99 (NadA), NZ98/254 (PorA) i M10713 (NHBA), z próbek krwi pobranych w D0, D30, D60 i D208. Testy SBA będą wykonane w Centrum Immunologii Instytutu Adolfo Lutz w São Paulo.

Krótko mówiąc, egzogenny dopełniacz zostanie dodany do seryjnie rozcieńczonych próbek surowicy, a następnie dodana zostanie zawiesina bakteryjna. Wskaźnik odpowiedzi humoralnej wywołanej szczepionką, czyli serokonwersja, będzie zdefiniowany przez miano bakteriobójcze (rozcieńczenie powodujące 50% zabicie bakterii w ciągu 60 minut w porównaniu z kontrolą), przy czym miana ≥ 1:4 uznaje się za bakteriobójcze. Geometryczne średnie miana zostaną obliczone przy użyciu wykładnika średniej z logarytmicznie przekształconych stężeń.

Aktywność fizyczna będzie oceniana za pomocą zwalidowanych kwestionariuszy dostosowanych do wieku (IPAQ, PAQ-A, PAQ-C), klasyfikując uczestników jako aktywnych lub nieaktywnych na podstawie wytycznych WHO (≥150 minut/tydzień aktywności umiarkowanej do intensywnej). Dodatkowo uczestnicy będą nosić trójosiowy akcelerometr (ActiGraph GTex©) ciągle między 7. a 14. dniem po pierwszej dawce szczepionki, aby obiektywnie rejestrować intensywność i objętość ruchu.