Immunogenicità e Sicurezza del Vaccino MenB nei Pazienti Pediatrici con Malattie Reumatiche Autoimmuni (MENB-PARD)

La malattia meningococcica invasiva (IMD) è un'infezione grave causata da Neisseria meningitidis e può essere pericolosa per la vita. In Brasile, l'incidenza dell'IMD è stata riportata come 2 per 100.000 bambini e adolescenti, con i sierogruppi B e C che sono i più prevalenti. Le infezioni gravi sono una preoccupazione importante nei pazienti con malattie reumatiche autoimmuni (ARD), poiché sono riconosciute come una delle principali cause di morbilità e mortalità, rappresentando fino a un terzo di tutti i decessi in questa popolazione.

In questo contesto, attualmente ci sono due vaccini autorizzati contro il sierogruppo B in Brasile: il vaccino MenB-4C (Bexsero©) di GlaxoSmithKline (GSK), che include quattro componenti, e il vaccino MenB-FHbp (Trumenba©) di Pfizer, che include due componenti. Il vaccino MenB-4C (Bexsero©) ha una copertura più ampia ed è raccomandato in Brasile a partire dai 2 mesi di età. MenB-FHbp (Trumenba©, Pfizer) è approvato in Brasile solo per adolescenti e giovani adulti di età compresa tra 10 e 25 anni. Nessuno di questi vaccini è incluso nel Programma Nazionale di Immunizzazione (PNI) del Brasile a causa del loro alto costo.

Attualmente, il vaccino MenB-4C è autorizzato in oltre 35 paesi e consiste in tre proteine antigeniche ricombinanti. La Società Brasiliana di Pediatria raccomanda la vaccinazione con MenB-4C per bambini e adolescenti di età compresa tra 2 e 18 anni, somministrata in due dosi a distanza di almeno un mese.

L'immunogenicità e la sicurezza di MenB-4C sono state dimostrate nella popolazione generale attraverso una meta-analisi di 18 studi, inclusi studi clinici controllati randomizzati di fase I, II e III, che coinvolgono 6.637 bambini e adolescenti di età compresa tra 2 mesi e 17 anni. L'incidenza di eventi avversi gravi (SAE) potenzialmente correlati al vaccino è stata molto bassa (0,54%) ma significativamente più alta rispetto ai controlli (0,12%) che hanno ricevuto vaccini infantili di routine. Nonostante ciò, il profilo di sicurezza di MenB-4C è considerato accettabile.

L'attività fisica è un intervento comportamentale a basso costo e scalabile che può migliorare la funzione immunitaria, particolarmente rilevante nelle popolazioni immunocompromesse come bambini e adolescenti con ARD. Mentre livelli più elevati di attività fisica sono stati collegati a risposte vaccinali migliori negli adulti, il suo ruolo nei pazienti pediatrici con ARD rimane inesplorato. Questo studio mira a colmare questa lacuna di conoscenza indagando l'associazione tra attività fisica e la risposta immunitaria umorale al vaccino MenB-4C, utilizzando sia metodi di valutazione soggettivi che oggettivi.

Tuttavia, ad oggi, nessuno studio ha valutato l'immunogenicità, la sicurezza e i livelli di attività fisica dopo i vaccini MenB nei pazienti pediatrici con ARD.

Il nostro studio è uno studio prospettico, controllato, di fase IV che mira a valutare l'immunogenicità umorale del vaccino MenB-4C nei pazienti pediatrici con ARD rispetto a controlli non immunosoppressi abbinati per età e sesso. Come obiettivi secondari valuteremo l'influenza del trattamento immunosoppressivo a breve e lungo termine sulla risposta vaccinale nei pazienti con ARD; valutare l'impatto della vaccinazione sull'attività della malattia nei pazienti con ARD; valutare la sicurezza del vaccino nei pazienti pediatrici con ARD e nei controlli e valutare l'associazione tra livelli di attività fisica e risposte immunitarie umorali indotte dal vaccino nei pazienti con ARD.

I partecipanti avranno un'età compresa tra 2 e 25 anni. I pazienti con AIG saranno diagnosticati in base ai criteri di classificazione della International League of Associations for Rheumatology (ILAR); i pazienti con LESG, secondo l'American College of Rheumatology (ACR); e quelli con DGM, secondo i criteri di Bohan & Peter. Saranno inclusi un totale di 263 pazienti, di cui 197 con ARD e 66 controlli sani abbinati.

Tutti i partecipanti riceveranno il vaccino MenB-4C (Bexsero©), somministrato per via intramuscolare nel muscolo deltoide, in due dosi (0,5 mL ciascuna) a distanza di un mese.

I campioni di sangue saranno raccolti immediatamente prima della vaccinazione al basale (D0), e la prima dose di vaccino sarà somministrata lo stesso giorno (D0). La seconda dose sarà somministrata 4 settimane dopo la prima dose (D28). I campioni di sangue saranno raccolti in D0, D28 e D56. Un campione finale sarà raccolto un anno dopo l'ultima dose (D208) per valutare la persistenza della risposta immunitaria.

Al basale e un mese dopo ogni dose, i pazienti saranno anche valutati per l'attività della malattia clinica e di laboratorio utilizzando indici di attività infiammatoria specifici per malattia:

• LESG: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K): emocromo completo (emoglobina in g/dL, globuli bianchi e piastrine in 1000/mm3, anticorpi anti-dsDNA (in UI/mL), complemento (in mg/dL), analisi delle urine (cilindri emo-granulari o di globuli rossi urinari, ematuria >5RBC/campo ad alto ingrandimento, proteinuria >0,5g/24 ore, piuria (>5 globuli bianchi/campo ad alto ingrandimento) e rapporto proteine urinarie/creatinina (in mg/dL);
• AIG: Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS): velocità di eritrosedimentazione (in mm) e proteina C-reattiva (in mg/L);
• DGM: Manual Muscle Testing (MMT) e Childhood Myositis Assessment Scale (CMAS): creatina fosfochinasi (in U/L), transaminasi (in U/L) e lattato deidrogenasi (in U/L).

La sicurezza sarà monitorata attentamente e tutti gli eventi avversi gravi saranno classificati come correlati o non correlati al vaccino. Un diario standardizzato degli eventi avversi sarà fornito a tutti i pazienti e ai controlli sani per registrare le reazioni locali e sistemiche durante le 4 settimane successive a ciascuna dose di vaccino (D28 e D56). Le reazioni locali includono: dolore al sito di iniezione, arrossamento, gonfiore, lividi, prurito e indurimento. Le reazioni sistemiche includono: febbre, affaticamento, brividi, malessere, sonnolenza, perdita di appetito, nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, vertigini, tremori, mal di testa, affaticamento, mialgia, debolezza muscolare, artralgia, prurito ed eruzione cutanea.

La gravità degli eventi avversi sarà determinata secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).

I trattamenti immunosoppressivi in ogni momento - inclusi farmaci antinfiammatori non steroidei, prednisone/prednisolone, corticosteroidi intra-articolari, idrossiclorochina, metotressato, azatioprina, leflunomide, ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetile e biologici (anti-TNF, tocilizumab, abatacept, belimumab e rituximab) - saranno sistematicamente valutati e correlati con il possibile impatto sulla sieroconversione.

L'immunogenicità umorale sarà valutata mediante saggio di attività battericida sierica (SBA) utilizzando complemento esogeno (Coniglio neonato, Pel Freez) contro quattro ceppi di prova: H44/76 (fHBP), 5/99 (NadA), NZ98/254 (PorA) e M10713 (NHBA), da campioni di sangue raccolti in D0, D30, D60 e D208. I saggi SBA saranno eseguiti presso il Centro di Immunologia dell'Istituto Adolfo Lutz, San Paolo.

In breve, il complemento esogeno sarà aggiunto a campioni di siero diluiti serialmente, seguito dall'aggiunta di una sospensione batterica. Il tasso di risposta umorale indotto dal vaccino, o sieroconversione, sarà definito dal titolo battericida (la diluizione che risulta nel 50% di uccisione batterica entro 60 minuti rispetto al controllo), con titoli ≥ 1:4 considerati battericidi. I titoli geometrici medi saranno calcolati utilizzando l'esponenziale della media delle concentrazioni trasformate in logaritmo.

L'attività fisica sarà valutata utilizzando questionari validati appropriati per l'età (IPAQ, PAQ-A, PAQ-C), classificando i partecipanti come attivi o inattivi in base alle linee guida dell'OMS (≥150 minuti/settimana di attività da moderata a vigorosa). Inoltre, i partecipanti indosseranno un accelerometro triassiale (ActiGraph GTex©) continuamente tra i giorni 7 e 14 dopo la prima dose di vaccino per registrare oggettivamente l'intensità e il volume del movimento.