Immunogenisitet og sikkerhet av MenB-vaksine hos pediatriske pasienter med autoimmune revmatiske sykdommer (MENB-PARD)

Invasiv meningokokksykdom (IMD) er en alvorlig infeksjon forårsaket av Neisseria meningitidis og kan være livstruende. I Brasil har forekomsten av IMD blitt rapportert som 2 per 100 000 barn og ungdom, med serogruppene B og C som de mest utbredte. Alvorlige infeksjoner er en stor bekymring hos pasienter med autoimmune revmatiske sykdommer (ARD), da de er anerkjent som en ledende årsak til morbiditet og dødelighet, og står for opptil en tredjedel av alle dødsfall i denne populasjonen.

I denne sammenhengen er det for tiden to godkjente vaksiner mot serogruppe B i Brasil: MenB-4C-vaksinen (Bexsero©) fra GlaxoSmithKline (GSK), som inkluderer fire komponenter, og MenB-FHbp-vaksinen (Trumenba©) fra Pfizer, som inkluderer to komponenter. MenB-4C-vaksinen (Bexsero©) har bredere dekning og anbefales i Brasil fra 2 måneders alder. MenB-FHbp (Trumenba©, Pfizer) er godkjent i Brasil kun for ungdom og unge voksne i alderen 10 til 25 år. Ingen av disse vaksinene er inkludert i Brasils nasjonale immuniseringsprogram (PNI) på grunn av deres høye kostnad.

For tiden er MenB-4C-vaksinen godkjent i over 35 land og består av tre rekombinante antigeniske proteiner. Det brasilianske pediatriselskapet anbefaler MenB-4C-vaksinasjon for barn og ungdom i alderen 2 til 18 år, administrert i to doser med minst en måneds mellomrom.

Immunogeniteten og sikkerheten til MenB-4C har blitt demonstrert i generell populasjon gjennom en meta-analyse av 18 studier, inkludert fase I, II og III randomiserte kontrollerte kliniske studier, som involverte 6 637 barn og ungdom i alderen 2 måneder til 17 år. Forekomsten av alvorlige bivirkninger (SAE) potensielt relatert til vaksinen var svært lav (0,54 %) men signifikant høyere enn i kontroller (0,12 %) som mottok rutinemessige barnevaksiner. Til tross for dette anses sikkerhetsprofilen til MenB-4C som akseptabel.

Fysisk aktivitet er en lavkost, skalerbar atferdsintervensjon som kan forbedre immunfunksjon, spesielt relevant i immunhemmede populasjoner som barn og ungdom med ARD. Mens høyere nivåer av fysisk aktivitet har blitt knyttet til forbedrede vaksinesvar hos voksne, er dens rolle i pediatriske ARD-pasienter fortsatt uutforsket. Denne studien har som mål å fylle dette kunnskapshullet ved å undersøke sammenhengen mellom fysisk aktivitet og det humorale immunresponset til MenB-4C-vaksinen, ved bruk av både subjektive og objektive vurderingsmetoder.

Imidlertid har ingen studier til dags dato evaluert immunogeniteten, sikkerheten og nivåene av fysisk aktivitet etter MenB-vaksiner i pediatriske pasienter med ARD.

Vår studie er en prospektiv, kontrollert, fase IV-studie som har som mål å evaluere den humorale immunogeniteten til MenB-4C-vaksinen i pediatriske pasienter med ARD sammenlignet med alders- og kjønnsmatchede ikke-immunsupprimerte kontroller. Som sekundære mål vil vi vurdere innflytelsen av kort- og langvarig immunosuppressiv behandling på vaksineresponsen hos pasienter med ARD; å evaluere virkningen av vaksinasjon på sykdomsaktivitet hos pasienter med ARD; å vurdere sikkerheten til vaksinen i pediatriske ARD-pasienter og kontroller og å evaluere sammenhengen mellom nivåer av fysisk aktivitet og vaksineindusert humoralt immunrespons hos pasienter med ARD.

Deltakere vil være mellom 2 og 25 år gamle. Pasienter med JIA vil bli diagnostisert basert på klassifiseringskriteriene til International League of Associations for Rheumatology (ILAR); pasienter med JSLE, i henhold til American College of Rheumatology (ACR); og de med JDM, i henhold til Bohan & Peter-kriterier. Totalt 263 pasienter vil bli inkludert, av disse 197 med ARD og 66 sunne matchede kontroller.

Alle deltakere vil motta MenB-4C-vaksinen (Bexsero©), administrert intramuskulært i deltoidmuskelen, i to doser (0,5 mL hver) med en måneds mellomrom.

Blodprøver vil bli samlet umiddelbart før vaksinasjon ved baseline (D0), og den første vaksinedosen vil bli administrert samme dag (D0). Den andre dosen vil bli administrert 4 uker etter første dose (D28). Blodprøver vil bli samlet på D0, D28 og D56. En endelig prøve vil bli samlet ett år etter siste dose (D208) for å vurdere persistensen av immunresponset.

Ved baseline og en måned etter hver dose vil pasienter også bli vurdert for klinisk og laboratoriemessig sykdomsaktivitet ved bruk av sykdomsspesifikke inflammatoriske aktivitetsindekser:

• JSLE: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K): fullstendig blodtelling (hemoglobin i g/dL, hvite blodceller og blodplater i 1000/mm3, anti-dsDNA-antistoffer (i UI/mL), komplement (i mg/dL), urinanalyse (heme-granulære eller røde blodcelle urinavstøpninger, hematuri >5RBC/høytt kraftfelt, proteinuri >0,5g/24 timer, pyuri (>5 hvite blodceller/høytt kraftfelt) og urinprotein/kreatinin-forhold (i mg/dL);
• JIA: Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS): erytrocytesedimentasjonshastighet (i mm), og C-reaktivt protein (i mg/L);
• JDM: Manuell muskeltesting (MMT) og Childhood Myositis Assessment Scale (CMAS): kreatinfosfokinase (i U/L), transaminaser (i U/L), og laktatdehydrogenase (i U/L).

Sikkerhet vil bli nøye overvåket, og alle alvorlige bivirkninger vil bli klassifisert som relatert eller ikke relatert til vaksinen. En standardisert bivirkningsdagbok vil bli gitt til alle pasienter og sunne kontroller for å registrere lokale og systemiske reaksjoner i løpet av de 4 ukene etter hver vaksinedose (D28 og D56). Lokale reaksjoner inkluderer: smerte på injeksjonsstedet, rødhet, hevelse, blåmerker, kløe og forherding. Systemiske reaksjoner inkluderer: feber, tretthet, frysninger, ubehag, døsighet, appetittløshet, kvalme, oppkast, diaré, magesmerter, svimmelhet, skjelving, hodepine, tretthet, myalgi, muskelsvakhet, artralgi, kløe og hudutslett.

Alvorlighetsgraden av bivirkninger vil bli bestemt i henhold til Verdens helseorganisasjons (WHO) kriterier.

Immunsuppressiv behandling ved hvert tidspunkt - inkludert ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler, prednison/prednisolon, intra-artikulære kortikosteroider, hydroksyklorokin, metotreksat, azatioprin, leflunomid, cyklosporin, takrolimus, mycofenolat mofetil og biologika (anti-TNF, tocilizumab, abatacept, belimumab og rituximab) - vil bli systematisk evaluert og korrelert med mulig påvirkning på serokonvertering.

Humoral immunogenitet vil bli vurdert ved serum baktericid aktivitet (SBA) assay ved bruk av eksogent komplement (Baby rabbit, Pel Freez) mot fire teststammer: H44/76 (fHBP), 5/99 (NadA), NZ98/254 (PorA), og M10713 (NHBA), fra blodprøver samlet på D0, D30, D60 og D208. SBA-assays vil bli utført ved Immunologisenteret ved Adolfo Lutz-instituttet, São Paulo.

Kort fortalt, eksogent komplement vil bli tilført serielt fortynnede serumprøver, etterfulgt av tilsetning av en bakteriesuspensjon. Den humorale responsraten indusert av vaksinen, eller serokonvertering, vil bli definert av den baktericide titreren (fortynningen som resulterer i 50 % bakteriedreping innen 60 minutter sammenlignet med kontrollen), med titrere ≥ 1:4 ansett som baktericid. De geometriske gjennomsnittstitrene vil bli beregnet ved bruk av eksponentialen til gjennomsnittet av de log-transformerte konsentrasjonene.

Fysisk aktivitet vil bli evaluert ved bruk av alderspassende validerte spørreskjemaer (IPAQ, PAQ-A, PAQ-C), som klassifiserer deltakere som aktive eller inaktive basert på WHO-retningslinjer (≥150 minutter/uke med moderat til intens aktivitet). I tillegg vil deltakere bære en triaksial akselerometer (ActiGraph GTex®) kontinuerlig mellom dag 7 og 14 etter første vaksinedose for å objektivt registrere bevegelsesintensitet og volum.