Immunogeniciteit en veiligheid van MenB-vaccin bij pediatrische patiënten met auto-immuun reumatische aandoeningen (MENB-PARD)

Invasieve meningokokkenziekte (IMD) is een ernstige infectie veroorzaakt door Neisseria meningitidis en kan levensbedreigend zijn. In Brazilië is de incidentie van IMD gerapporteerd als 2 per 100.000 kinderen en adolescenten, waarbij serogroepen B en C het meest prevalent zijn. Ernstige infecties zijn een grote zorg bij patiënten met auto-immuun reumatische aandoeningen (ARA's), omdat ze worden erkend als een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit, wat goed is voor tot een derde van alle sterfgevallen in deze populatie.

In deze context zijn er momenteel twee goedgekeurde vaccins tegen serogroep B in Brazilië: het MenB-4C-vaccin (Bexsero©) van GlaxoSmithKline (GSK), dat vier componenten bevat, en het MenB-FHbp-vaccin (Trumenba©) van Pfizer, dat twee componenten bevat. Het MenB-4C-vaccin (Bexsero©) heeft een bredere dekking en wordt in Brazilië aanbevolen vanaf 2 maanden leeftijd. MenB-FHbp (Trumenba©, Pfizer) is in Brazilië alleen goedgekeurd voor adolescenten en jongvolwassenen van 10 tot 25 jaar. Geen van deze vaccins is opgenomen in het Nationale Immunisatieprogramma (PNI) van Brazilië vanwege hun hoge kosten.

Momenteel is het MenB-4C-vaccin goedgekeurd in meer dan 35 landen en bestaat uit drie recombinante antigenische eiwitten. De Braziliaanse Vereniging voor Kindergeneeskunde beveelt MenB-4C-vaccinatie aan voor kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar, toegediend in twee doses met een tussenpoos van minimaal één maand.

De immunogeniciteit en veiligheid van MenB-4C is aangetoond in de algemene populatie door een meta-analyse van 18 studies, inclusief fase I, II en III gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken, met 6.637 kinderen en adolescenten van 2 maanden tot 17 jaar. De incidentie van ernstige bijwerkingen (SAE's) mogelijk gerelateerd aan het vaccin was zeer laag (0,54%) maar significant hoger dan bij controles (0,12%) die routine kindervaccins ontvingen. Desondanks wordt het veiligheidsprofiel van MenB-4C als acceptabel beschouwd.

Lichamelijke activiteit is een goedkope, schaalbare gedragsinterventie die de immuunfunctie kan verbeteren, vooral relevant in immuungecompromitteerde populaties zoals kinderen en adolescenten met ARA's. Hoewel hogere niveaus van lichamelijke activiteit zijn gekoppeld aan verbeterde vaccinresponsen bij volwassenen, blijft de rol ervan in pediatrische ARA-patiënten onontgonnen. Deze studie beoogt deze kennislacune op te vullen door de associatie tussen lichamelijke activiteit en de humorale immuunrespons op het MenB-4C-vaccin te onderzoeken, met behulp van zowel subjectieve als objectieve beoordelingsmethoden.

Tot op heden hebben echter geen studies de immunogeniciteit, veiligheid en niveaus van lichamelijke activiteit na MenB-vaccins bij pediatrische patiënten met ARA's geëvalueerd.

Onze studie is een prospectieve, gecontroleerde, fase IV-studie die beoogt de humorale immunogeniciteit van het MenB-4C-vaccin te evalueren bij pediatrische patiënten met ARA's in vergelijking met op leeftijd en geslacht gematchte niet-geïmmunosupprimeerde controles. Als secundaire doelstellingen zullen we de invloed van kortdurende en langdurige immunosuppressieve behandeling op de vaccinrespons bij patiënten met ARA's beoordelen; de impact van vaccinatie op ziekteactiviteit bij patiënten met ARA's evalueren; de veiligheid van het vaccin bij pediatrische ARA-patiënten en controles beoordelen en de associatie tussen niveaus van lichamelijke activiteit en vaccin-geïnduceerde humorale immuunresponsen bij patiënten met ARA's evalueren.

Deelnemers zullen tussen 2 en 25 jaar oud zijn. Patiënten met JIA zullen worden gediagnosticeerd op basis van de classificatiecriteria van de International League of Associations for Rheumatology (ILAR); patiënten met JSLE, volgens de American College of Rheumatology (ACR); en die met JDM, volgens de Bohan & Peter-criteria. In totaal zullen 263 patiënten worden geïncludeerd, waarvan 197 met ARA's en 66 gezonde gematchte controles.

Alle deelnemers ontvangen het MenB-4C-vaccin (Bexsero©), intramusculair toegediend in de deltaspier, in twee doses (elk 0,5 mL) met een tussenpoos van één maand.

Bloedmonsters worden direct vóór vaccinatie bij baseline (D0) afgenomen, en de eerste vaccindosis wordt op dezelfde dag (D0) toegediend. De tweede dosis wordt 4 weken na de eerste dosis toegediend (D28). Bloedmonsters worden afgenomen op D0, D28 en D56. Een laatste monster wordt één jaar na de laatste dosis (D208) afgenomen om de persistentie van de immuunrespons te beoordelen.

Bij baseline en één maand na elke dosis worden patiënten ook beoordeeld op klinische en laboratoriumziekteactiviteit met ziektegerelateerde inflammatoire activiteitsindices:

• JSLE: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K): compleet bloedbeeld (hemoglobine in g/dL, witte bloedcellen en bloedplaatjes in 1000/mm3, anti-dsDNA-antilichamen (in UI/mL), complement (in mg/dL), urineonderzoek (heme-korrelige of rode bloedcel urinesediment, hematurie >5RBC/hoge-power veld, proteïnurie >0,5g/24 uur, pyurie (>5 witte bloedcellen/hoge-power veld) en urine proteïne/creatinine ratio (in mg/dL);
• JIA: Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS): bezinkingssnelheid erytrocyten (in mm), en C-reactief proteïne (in mg/L);
• JDM: Handmatige Spierkrachttest (MMT) en Childhood Myositis Assessment Scale (CMAS): creatinefosfokinase (in U/L), transaminasen (in U/L), en lactaatdehydrogenase (in U/L).

Veiligheid wordt nauwlettend gevolgd, en alle ernstige bijwerkingen worden geclassificeerd als gerelateerd of niet-gerelateerd aan het vaccin. Een gestandaardiseerd bijwerkingendagboek wordt verstrekt aan alle patiënten en gezonde controles voor het registreren van lokale en systemische reacties gedurende de 4 weken na elke vaccindosis (D28 en D56). Lokale reacties omvatten: injectieplaatspijn, roodheid, zwelling, blauwe plekken, jeuk en verharding. Systemische reacties omvatten: koorts, vermoeidheid, koude rillingen, malaise, slaperigheid, verlies van eetlust, misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, duizeligheid, trillingen, hoofdpijn, vermoeidheid, spierpijn, spierzwakte, gewrichtspijn, jeuk en huiduitslag.

De ernst van bijwerkingen wordt bepaald volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).

Immunosuppressieve behandelingen op elk tijdstip - inclusief niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, prednison/prednisolon, intra-articulaire corticosteroïden, hydroxychloroquine, methotrexaat, azathioprine, leflunomide, cyclosporine, tacrolimus, mycofenolaat mofetil en biologicals (anti-TNF, tocilizumab, abatacept, belimumab en rituximab) - worden systematisch geëvalueerd en gecorreleerd met mogelijke impact op seroconversie.

Humorale immunogeniciteit wordt beoordeeld door serum bactericide activiteit (SBA) assay met exogeen complement (Baby rabbit, Pel Freez) tegen vier teststammen: H44/76 (fHBP), 5/99 (NadA), NZ98/254 (PorA), en M10713 (NHBA), van bloedmonsters afgenomen op D0, D30, D60 en D208. SBA-assays worden uitgevoerd in het Immunologiecentrum van het Adolfo Lutz Instituut, São Paulo.

Kort samengevat, exogeen complement wordt toegevoegd aan serieel verdunde serummonsters, gevolgd door toevoeging van een bacteriële suspensie. De humorale responssnelheid geïnduceerd door het vaccin, of seroconversie, wordt gedefinieerd door de bactericide titer (de verdunning die resulteert in 50% bacteriële doding binnen 60 minuten vergeleken met de controle), met titers ≥ 1:4 als bactericide beschouwd. De geometrische gemiddelde titers worden berekend met behulp van de exponent van het gemiddelde van de log-getransformeerde concentraties.

Lichamelijke activiteit wordt geëvalueerd met behulp van leeftijdsgeschikte gevalideerde vragenlijsten (IPAQ, PAQ-A, PAQ-C), waarbij deelnemers worden geclassificeerd als actief of inactief op basis van WHO-richtlijnen (≥150 minuten/week matige tot zware activiteit). Daarnaast dragen deelnemers continu tussen dag 7 en 14 na de eerste vaccindosis een triaxiale versnellingsmeter (ActiGraph GTex©) om bewegingintensiteit en -volume objectief vast te leggen.