MenB疫苗在儿童自身免疫性风湿病患者中的免疫原性与安全性 (MENB-PARD)

侵袭性脑膜炎球菌病（IMD）是由脑膜炎奈瑟菌引起的严重感染，可能危及生命。 在巴西，IMD的发病率据报道为每10万名儿童和青少年中有2例，其中B群和C群最为普遍。 严重感染是自身免疫性风湿病（ARDs）患者的主要担忧，因为它们被认为是发病和死亡的主要原因，占该人群总死亡人数的三分之一。<\/p>

在此背景下，目前巴西有两种针对B群的许可疫苗：葛兰素史克（GSK）的MenB-4C疫苗（Bexsero®），包含四种成分；以及辉瑞的MenB-FHbp疫苗（Trumenba®），包含两种成分。 MenB-4C（Bexsero®）疫苗覆盖范围更广，在巴西推荐从2月龄开始接种。 MenB-FHbp（Trumenba®，辉瑞）在巴西仅获批用于10至25岁的青少年和年轻成人。 由于成本高昂，这两种疫苗均未纳入巴西国家免疫计划（PNI）。<\/p>

目前，MenB-4C疫苗已在超过35个国家获得许可，由三种重组抗原蛋白组成。 巴西儿科学会推荐2至18岁儿童和青少年接种MenB-4C疫苗，分两剂接种，间隔至少一个月。<\/p>

MenB-4C的免疫原性和安全性已在一般人群中通过一项荟萃分析得到证实，该分析包括18项研究，涉及I、II和III期随机对照临床试验，共6,637名2月龄至17岁的儿童和青少年。 可能与疫苗相关的严重不良事件（SAEs）发生率非常低（0.54%），但显著高于对照组（0.12%），后者接种了常规儿童疫苗。 尽管如此，MenB-4C的安全性被认为可接受。<\/p>

体育锻炼是一种低成本、可扩展的行为干预，可能增强免疫功能，尤其与免疫受损人群（如患有ARDs的儿童和青少年）相关。 虽然较高的体育锻炼水平与成人疫苗反应改善相关，但其在儿科ARD患者中的作用尚未探索。 本研究旨在通过主观和客观评估方法，调查体育锻炼与MenB-4C疫苗体液免疫反应之间的关联，以填补这一知识空白。<\/p>

然而，迄今为止，尚无研究评估儿科ARD患者接种MenB疫苗后的免疫原性、安全性和体育锻炼水平。<\/p>

我们的研究是一项前瞻性、对照性IV期研究，旨在评估MenB-4C疫苗在儿科ARD患者中与年龄和性别匹配的非免疫抑制对照组相比的体液免疫原性。 作为次要目标，我们将评估短期和长期免疫抑制治疗对ARD患者疫苗反应的影响；评估疫苗接种对ARD患者疾病活动的影响；评估疫苗在儿科ARD患者和对照组中的安全性；并评估ARD患者中体育锻炼水平与疫苗诱导的体液免疫反应之间的关联。<\/p>

参与者年龄在2至25岁之间。 幼年特发性关节炎（JIA）患者将根据国际风湿病协会联盟（ILAR）的分类标准诊断；幼年系统性红斑狼疮（JSLE）患者根据美国风湿病学会（ACR）标准诊断；幼年皮肌炎（JDM）患者根据Bohan & Peter标准诊断。 总共将纳入263名患者，其中197名为ARDs患者，66名为健康匹配对照组。<\/p>

所有参与者将接受MenB-4C疫苗（Bexsero®），肌肉注射于三角肌，分两剂接种（每剂0.5毫升），间隔一个月。<\/p>

血液样本将在基线疫苗接种前立即采集（D0），并在同一天（D0）接种第一剂疫苗。 第二剂将在第一剂后4周接种（D28）。 血液样本将在D0、D28和D56采集。 最后一剂后一年（D208）将采集最终样本，以评估免疫反应的持久性。<\/p>

在基线和每剂后一个月，还将使用疾病特异性炎症活动指数评估患者的临床和实验室疾病活动：<\/p>

• JSLE：系统性红斑狼疮疾病活动指数2000（SLEDAI-2K）：全血细胞计数（血红蛋白g/dL，白细胞和血小板1000/mm3，抗dsDNA抗体UI/mL，补体mg/dL），尿液分析（血红素颗粒或红细胞尿管型，血尿>5RBC/高倍视野，蛋白尿>0.5g/24小时，脓尿>5白细胞/高倍视野）和尿蛋白/肌酐比值mg/dL；<\/li>
• JIA：幼年关节炎疾病活动评分（JADAS）：红细胞沉降率mm，C反应蛋白mg/L；<\/li>
• JDM：手动肌肉测试（MMT）和儿童肌炎评估量表（CMAS）：肌酸磷酸激酶U/L，转氨酶U/L，乳酸脱氢酶U/L。<\/li><\/ul>

  安全性将密切监测，所有严重不良事件将分类为与疫苗相关或无关。 将为所有患者和健康对照组提供标准化的不良事件日记，用于记录每剂疫苗后4周内（D28和D56）的局部和全身反应。 局部反应包括：注射部位疼痛、发红、肿胀、瘀伤、瘙痒和硬结。 全身反应包括：发热、疲劳、寒战、不适、嗜睡、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头晕、震颤、头痛、疲劳、肌痛、肌肉无力、关节痛、瘙痒和皮疹。<\/p>

  不良事件的严重程度将根据世界卫生组织（WHO）标准确定。<\/p>

  每个时间点的免疫抑制治疗——包括非甾体抗炎药、泼尼松/泼尼松龙、关节内皮质类固醇、羟氯喹、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特、环孢素、他克莫司、霉酚酸酯和生物制剂（抗TNF、托珠单抗、阿巴西普、贝利木单抗和利妥昔单抗）——将被系统评估，并与可能的血清转化影响相关联。<\/p>

  体液免疫原性将通过血清杀菌活性（SBA）测定评估，使用外源性补体（幼兔，Pel Freez）针对四种测试菌株：H44/76（fHBP）、5/99（NadA）、NZ98/254（PorA）和M10713（NHBA），使用D0、D30、D60和D208采集的血液样本。 SBA测定将在圣保罗阿道夫·卢茨研究所免疫学中心进行。<\/p>

  简言之，外源性补体将加入系列稀释的血清样本，随后加入细菌悬浮液。 疫苗诱导的体液反应率，或血清转化，将由杀菌滴度（与对照相比在60分钟内导致50%细菌杀灭的稀释度）定义，滴度≥1:4视为杀菌。 几何平均滴度将使用对数转换浓度均值的指数计算。<\/p>

  体育锻炼将使用适合年龄的验证问卷（IPAQ、PAQ-A、PAQ-C）评估，根据WHO指南（≥150分钟/周中至高强度活动）将参与者分类为活跃或不活跃。 此外，参与者将在第一剂疫苗后第7至14天连续佩戴三轴加速度计（ActiGraph GTex®），以客观记录运动强度和量。<\/p>