Иммуногенность и безопасность вакцины MenB у детей с аутоиммунными ревматическими заболеваниями (MENB-PARD)

Инвазивная менингококковая болезнь (ИМБ) — это тяжелая инфекция, вызываемая Neisseria meningitidis, которая может быть опасной для жизни. В Бразилии заболеваемость ИМБ была зарегистрирована как 2 на 100 000 детей и подростков, причем серогруппы B и C являются наиболее распространенными. Тяжелые инфекции являются серьезной проблемой у пациентов с аутоиммунными ревматическими заболеваниями (АРЗ), поскольку они признаны одной из основных причин заболеваемости и смертности, составляя до одной трети всех смертей в этой популяции.

В этом контексте в настоящее время в Бразилии лицензированы две вакцины против серогруппы B: вакцина MenB-4C (Bexsero©) от GlaxoSmithKline (GSK), которая включает четыре компонента, и вакцина MenB-FHbp (Trumenba©) от Pfizer, которая включает два компонента. Вакцина MenB-4C (Bexsero©) имеет более широкий охват и рекомендуется в Бразилии с 2-месячного возраста. MenB-FHbp (Trumenba©, Pfizer) одобрена в Бразилии только для подростков и молодых людей в возрасте от 10 до 25 лет. Ни одна из этих вакцин не включена в Национальную программу иммунизации Бразилии (PNI) из-за их высокой стоимости.

В настоящее время вакцина MenB-4C лицензирована в более чем 35 странах и состоит из трех рекомбинантных антигенных белков. Бразильское общество педиатрии рекомендует вакцинацию MenB-4C для детей и подростков в возрасте от 2 до 18 лет, вводимую в двух дозах с интервалом не менее одного месяца.

Иммуногенность и безопасность MenB-4C были продемонстрированы в общей популяции с помощью метаанализа 18 исследований, включая рандомизированные контролируемые клинические испытания фазы I, II и III, с участием 6 637 детей и подростков в возрасте от 2 месяцев до 17 лет. Частота серьезных нежелательных явлений (СНЯ), потенциально связанных с вакциной, была очень низкой (0,54%), но значительно выше, чем в контрольной группе (0,12%), которая получала обычные детские вакцины. Несмотря на это, профиль безопасности MenB-4C считается приемлемым.

Физическая активность — это недорогое, масштабируемое поведенческое вмешательство, которое может улучшить иммунную функцию, что особенно актуально для иммунокомпрометированных популяций, таких как дети и подростки с АРЗ. Хотя более высокие уровни физической активности были связаны с улучшением ответа на вакцины у взрослых, ее роль у педиатрических пациентов с АРЗ остается неисследованной. Это исследование направлено на заполнение этого пробела в знаниях путем изучения связи между физической активностью и гуморальным иммунным ответом на вакцину MenB-4C с использованием как субъективных, так и объективных методов оценки.

Однако на сегодняшний день ни одно исследование не оценивало иммуногенность, безопасность и уровни физической активности после вакцин MenB у педиатрических пациентов с АРЗ.

Наше исследование представляет собой проспективное контролируемое исследование фазы IV, которое направлено на оценку гуморальной иммуногенности вакцины MenB-4C у педиатрических пациентов с АРЗ по сравнению с подобранными по возрасту и полу неиммуносупрессированными контролями. В качестве вторичных целей мы оценим влияние краткосрочного и долгосрочного иммуносупрессивного лечения на ответ на вакцину у пациентов с АРЗ; оценим влияние вакцинации на активность заболевания у пациентов с АРЗ; оценим безопасность вакцины у педиатрических пациентов с АРЗ и контролей и оценим связь между уровнями физической активности и индуцированными вакциной гуморальными иммунными ответами у пациентов с АРЗ.

Участники будут в возрасте от 2 до 25 лет. Пациенты с ЮИА будут диагностированы на основе классификационных критериев Международной лиги ассоциаций ревматологов (ILAR); пациенты с ЮСКВ — согласно Американскому колледжу ревматологии (ACR); а пациенты с ЮДМ — согласно критериям Бохана и Питера. Всего будет включено 263 пациента, из них 197 с АРЗ и 66 здоровых подобранных контролей.

Все участники получат вакцину MenB-4C (Bexsero©), вводимую внутримышечно в дельтовидную мышцу, в двух дозах (по 0,5 мл каждая) с интервалом в один месяц.

Образцы крови будут собраны непосредственно перед вакцинацией на исходном уровне (D0), и первая доза вакцины будет введена в тот же день (D0). Вторая доза будет введена через 4 недели после первой дозы (D28). Образцы крови будут собраны на D0, D28 и D56. Финальный образец будет собран через год после последней дозы (D208) для оценки персистенции иммунного ответа.

На исходном уровне и через месяц после каждой дозы пациенты также будут оценены на клиническую и лабораторную активность заболевания с использованием специфических для заболевания индексов воспалительной активности:

• ЮСКВ: Индекс активности системной красной волчанки 2000 (SLEDAI-2K): общий анализ крови (гемоглобин в г/дл, лейкоциты и тромбоциты в 1000/мм3, анти-дсДНК антитела (в МЕ/мл), комплемент (в мг/дл), анализ мочи (гемогранулярные или эритроцитарные цилиндры, гематурия >5 эритроцитов/поле высокого увеличения, протеинурия >0,5 г/24 часа, пиурия (>5 лейкоцитов/поле высокого увеличения) и соотношение белок/креатинин в моче (в мг/дл);
• ЮИА: Оценка активности ювенильного артрита (JADAS): скорость оседания эритроцитов (в мм) и С-реактивный белок (в мг/л);
• ЮДМ: Мануальное мышечное тестирование (MMT) и Шкала оценки детского миозита (CMAS): креатинфосфокиназа (в Ед/л), трансаминазы (в Ед/л) и лактатдегидрогеназа (в Ед/л).

Безопасность будет тщательно контролироваться, и все серьезные нежелательные явления будут классифицированы как связанные или не связанные с вакциной. Стандартизированный дневник нежелательных явлений будет предоставлен всем пациентам и здоровым контролям для записи местных и системных реакций в течение 4 недель после каждой дозы вакцины (D28 и D56). Местные реакции включают: боль в месте инъекции, покраснение, отек, синяк, зуд и уплотнение. Системные реакции включают: лихорадку, усталость, озноб, недомогание, сонливость, потерю аппетита, тошноту, рвоту, диарею, боль в животе, головокружение, тремор, головную боль, усталость, миалгию, мышечную слабость, артралгию, зуд и кожную сыпь.

Серьезность нежелательных явлений будет определяться в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

Иммуносупрессивные лечения в каждый момент времени — включая нестероидные противовоспалительные препараты, преднизон/преднизолон, внутрисуставные кортикостероиды, гидроксихлорохин, метотрексат, азатиоприн, лефлуномид, циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил и биологические препараты (анти-ФНО, тоцилизумаб, абатацепт, белимумаб и ритуксимаб) — будут систематически оценены и соотнесены с возможным влиянием на сероконверсию.

Гуморальная иммуногенность будет оценена с помощью анализа сывороточной бактерицидной активности (SBA) с использованием экзогенного комплемента (Кролик-детеныш, Pel Freez) против четырех тестовых штаммов: H44/76 (fHBP), 5/99 (NadA), NZ98/254 (PorA) и M10713 (NHBA), из образцов крови, собранных на D0, D30, D60 и D208. Анализы SBA будут выполнены в Иммунологическом центре Института Адольфо Лутца, Сан-Паулу.

Вкратце, экзогенный комплемент будет добавлен к серийно разведенным образцам сыворотки, после чего будет добавлена бактериальная суспензия. Скорость гуморального ответа, индуцированного вакциной, или сероконверсия, будет определяться по бактерицидному титру (разведение, приводящее к 50% гибели бактерий в течение 60 минут по сравнению с контролем), при этом титры ≥ 1:4 считаются бактерицидными. Геометрические средние титры будут рассчитаны с использованием экспоненты среднего логарифмически преобразованных концентраций.

Физическая активность будет оценена с помощью валидированных вопросников, соответствующих возрасту (IPAQ, PAQ-A, PAQ-C), классифицируя участников как активных или неактивных на основе рекомендаций ВОЗ (≥150 минут/неделю умеренной-интенсивной активности). Кроме того, участники будут носить трехосный акселерометр (ActiGraph GTex©) непрерывно между 7 и 14 днями после первой дозы вакцины для объективной регистрации интенсивности и объема движения.