Immunogenicitet og sikkerhed af MenB-vaccine hos pædiatriske patienter med autoimmune reumatiske sygdomme (MENB-PARD)

Invasiv meningokoksygdom (IMD) er en alvorlig infektion forårsaget af Neisseria meningitidis og kan være livstruende. I Brasilien er incidensen af IMD rapporteret som 2 pr. 100.000 børn og unge, hvor serogrupperne B og C er de mest forekommende. Alvorlige infektioner er en stor bekymring hos patienter med autoimmune reumatiske sygdomme (ARD'er), da de anerkendes som en førende årsag til morbiditet og dødelighed, hvilket udgør op til en tredjedel af alle dødsfald i denne population.

I denne sammenhæng er der i øjeblikket to godkendte vacciner mod serogruppe B i Brasilien: MenB-4C-vaccinen (Bexsero©) fra GlaxoSmithKline (GSK), som inkluderer fire komponenter, og MenB-FHbp-vaccinen (Trumenba©) fra Pfizer, som inkluderer to komponenter. MenB-4C-vaccinen (Bexsero©) har bredere dækning og anbefales i Brasilien fra 2 måneders alderen. MenB-FHbp (Trumenba©, Pfizer) er godkendt i Brasilien kun for unge i alderen 10 til 25 år. Ingen af disse vacciner er inkluderet i Brasiliens Nationale Immuniseringsprogram (PNI) på grund af deres høje omkostninger.

I øjeblikket er MenB-4C-vaccinen godkendt i over 35 lande og består af tre rekombinante antigenproteiner. Den Brasilianske Pædiatriske Selskab anbefaler MenB-4C-vaccination for børn og unge i alderen 2 til 18 år, administreret i to doser med mindst en måneds mellemrum.

Immunogeniciteten og sikkerheden af MenB-4C er blevet demonstreret i den generelle population gennem en meta-analyse af 18 studier, inklusive fase I, II og III randomiserede kontrollerede kliniske forsøg, der involverede 6.637 børn og unge i alderen 2 måneder til 17 år. Incidensen af alvorlige bivirkninger (SAE'er) potentielt relateret til vaccinen var meget lav (0,54%), men signifikant højere end i kontroller (0,12%), som modtog rutinebørnevacciner. På trods af dette anses sikkerhedsprofilen for MenB-4C for acceptabel.

Fysisk aktivitet er en lavpris, skalerbar adfærdsintervention, der kan forbedre immunfunktionen, især relevant i immunkompromitterede populationer såsom børn og unge med ARD'er. Mens højere niveauer af fysisk aktivitet er forbundet med forbedrede vaccineresponser hos voksne, er dens rolle i pædiatriske ARD-patienter stadig uudforsket. Dette studie sigter mod at udfylde denne videnkløft ved at undersøge sammenhængen mellem fysisk aktivitet og den humorale immunrespons til MenB-4C-vaccinen, ved hjælp af både subjektive og objektive vurderingsmetoder.

Men indtil nu har ingen studier evalueret immunogeniciteten, sikkerheden og niveauerne af fysisk aktivitet efter MenB-vacciner i pædiatriske patienter med ARD'er.

Vores studie er et prospektivt, kontrolleret, fase IV-studie, der sigter mod at evaluere den humorale immunogenicitet af MenB-4C-vaccinen i pædiatriske patienter med ARD'er sammenlignet med alders- og kønsmatchede ikke-immunsupprimerede kontroller. Som sekundære mål vil vi vurdere indflydelsen af kort- og langtids immunsuppressiv behandling på vaccineresponsen hos patienter med ARD'er; evaluere virkningen af vaccination på sygdomsaktivitet hos patienter med ARD'er; vurdere sikkerheden af vaccinen i pædiatriske ARD-patienter og kontroller og evaluere sammenhængen mellem niveauer af fysisk aktivitet og vaccine-inducerede humorale immunresponser hos patienter med ARD'er.

Deltagere vil være mellem 2 og 25 år gamle. Patienter med JIA vil blive diagnosticeret baseret på klassifikationskriterierne fra International League of Associations for Rheumatology (ILAR); patienter med JSLE, ifølge American College of Rheumatology (ACR); og dem med JDM, ifølge Bohan & Peter-kriterierne. I alt 263 patienter vil blive inkluderet, heraf 197 med ARD'er og 66 sunde matchede kontroller.

Alle deltagere vil modtage MenB-4C-vaccinen (Bexsero©), administreret intramuskulært i deltoideusmusklen, i to doser (0,5 mL hver) med en måneds mellemrum.

Blodprøver vil blive indsamlet umiddelbart før vaccination ved baseline (D0), og den første vaccinedosis vil blive administreret på samme dag (D0). Den anden dosis vil blive administreret 4 uger efter den første dosis (D28). Blodprøver vil blive indsamlet på D0, D28 og D56. En sidste prøve vil blive indsamlet et år efter den sidste dosis (D208) for at vurdere persistensen af immunresponsen.

Ved baseline og en måned efter hver dosis vil patienter også blive vurderet for klinisk og laboratoriemæssig sygdomsaktivitet ved hjælp af sygdomspecifikke inflammatoriske aktivitetsindeks:

• JSLE: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K): fuldt blodtal (hæmoglobin i g/dL, hvide blodlegemer og blodplader i 1000/mm3, anti-dsDNA-antistoffer (i UI/mL), komplement (i mg/dL), urinanalyse (heme-granulære eller røde blodlegeme urinafgydninger, hematuri >5RBC/højttalsfelt, proteinuri >0,5g/24 timer, pyuri (>5 hvide blodlegemer/højttalsfelt) og urinprotein/kreatininforhold (i mg/dL);
• JIA: Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS): erythrocytsedimentationshastighed (i mm), og C-reaktivt protein (i mg/L);
• JDM: Manuel Muskeltestning (MMT) og Childhood Myositis Assessment Scale (CMAS): kreatinfosfokinase (i U/L), transaminaser (i U/L), og lactatdehydrogenase (i U/L).

Sikkerhed vil blive nøje overvåget, og alle alvorlige bivirkninger vil blive klassificeret som relateret eller ikke-relateret til vaccinen. En standardiseret bivirkningsdagbog vil blive givet til alle patienter og sunde kontroller for at registrere lokale og systemiske reaktioner i løbet af de 4 uger efter hver vaccinedosis (D28 og D56). Lokale reaktioner inkluderer: injektionsstedssmerter, rødme, hævelse, blå mærker, kløe og forhårdning. Systemiske reaktioner inkluderer: feber, træthed, kulderystelser, utilpashed, døsighed, appetittab, kvalme, opkastning, diarré, mavesmerter, svimmelhed, rysten, hovedpine, træthed, myalgi, muskelsvaghed, artralgi, kløe og hududslæt.

Alvorligheden af bivirkninger vil blive bestemt i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier.

Imunsuppressive behandlinger på hvert tidspunkt - inklusive non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler, prednison/prednisolon, intra-artikulære kortikosteroider, hydroxychloroquin, methotrexat, azathioprin, leflunomid, cyclosporin, tacrolimus, mycophenolat mofetil og biologika (anti-TNF, tocilizumab, abatacept, belimumab og rituximab) - vil blive systematisk evalueret og korreleret med mulig indvirkning på serokonversion.

Humoral immunogenicitet vil blive vurderet ved serum baktericid aktivitets (SBA) assay ved hjælp af eksogent komplement (Baby kanin, Pel Freez) mod fire teststammer: H44/76 (fHBP), 5/99 (NadA), NZ98/254 (PorA), og M10713 (NHBA), fra blodprøver indsamlet på D0, D30, D60 og D208. SBA assays vil blive udført på Immunologisk Center ved Adolfo Lutz Instituttet, São Paulo.

Kort fortalt vil eksogent komplement blive tilsat serielt fortyndede serumprøver, efterfulgt af tilsætning af en bakteriesuspension. Den humorale responsrate induceret af vaccinen, eller serokonversion, vil blive defineret ved den baktericide titre (fortyndingen der resulterer i 50% bakteriedræbelse inden for 60 minutter sammenlignet med kontrollen), med titrer ≥ 1:4 anset som baktericide. De geometriske middelværdititrer vil blive beregnet ved hjælp af eksponentialet af middelværdien af de log-transformerede koncentrationer.

Fysisk aktivitet vil blive evalueret ved hjælp af alderspassende validerede spørgeskemaer (IPAQ, PAQ-A, PAQ-C), der klassificerer deltagere som aktive eller inaktive baseret på WHO-retningslinjer (≥150 minutter/uge af moderat til intens aktivitet). Derudover vil deltagere bære en triaksial accelerometer (ActiGraph GTex©) kontinuerligt mellem dag 7 og 14 efter den første vaccinedosis for objektivt at registrere bevægelsesintensitet og volumen.