Immunogenicitet och säkerhet för MenB-vaccin hos pediatriska patienter med autoimmuna reumatiska sjukdomar (MENB-PARD)

Invasiv meningokocksjukdom (IMD) är en svår infektion orsakad av Neisseria meningitidis och kan vara livshotande. I Brasilien har incidensen av IMD rapporterats som 2 per 100 000 barn och ungdomar, med serogrupp B och C som de vanligaste. Svåra infektioner är ett stort bekymmer hos patienter med autoimmuna reumatiska sjukdomar (ARD), eftersom de är erkända som en ledande orsak till sjuklighet och dödlighet, och står för upp till en tredjedel av alla dödsfall i denna population.

I detta sammanhang finns det för närvarande två godkända vacciner mot serogrupp B i Brasilien: MenB-4C-vaccinet (Bexsero®) från GlaxoSmithKline (GSK), som innehåller fyra komponenter, och MenB-FHbp-vaccinet (Trumenba®) från Pfizer, som innehåller två komponenter. MenB-4C-vaccinet (Bexsero®) har bredare täckning och rekommenderas i Brasilien från 2 månaders ålder. MenB-FHbp (Trumenba®, Pfizer) är godkänt i Brasilien endast för ungdomar och unga vuxna i åldern 10 till 25 år. Inget av dessa vacciner ingår i Brasiliens nationella immuniseringsprogram (PNI) på grund av deras höga kostnad.

För närvarande är MenB-4C-vaccinet godkänt i över 35 länder och består av tre rekombinanta antigenproteiner. Den brasilianska pediatriska föreningen rekommenderar MenB-4C-vaccinering för barn och ungdomar i åldern 2 till 18 år, administrerat i två doser med minst en månads mellanrum.

Immunogeniciteten och säkerheten för MenB-4C har demonstrerats i den allmänna befolkningen genom en metaanalys av 18 studier, inklusive fas I, II och III randomiserade kontrollerade kliniska prövningar, som involverade 6 637 barn och ungdomar i åldern 2 månader till 17 år. Förekomsten av allvarliga biverkningar (SAEs) potentiellt relaterade till vaccinet var mycket låg (0,54%) men signifikant högre än hos kontroller (0,12%) som fick rutinmässiga barnvacciner. Trots detta anses säkerhetsprofilen för MenB-4C vara acceptabel.

Fysisk aktivitet är en lågkostnads, skalbar beteendeintervention som kan förbättra immunfunktionen, särskilt relevant i immunokomprometterade populationer som barn och ungdomar med ARD. Även om högre nivåer av fysisk aktivitet har kopplats till förbättrade vaccinsvar hos vuxna, förblir dess roll hos pediatriska ARD-patienter outforskad. Denna studie syftar till att fylla detta kunskapsgap genom att undersöka sambandet mellan fysisk aktivitet och det humorala immunsvaret mot MenB-4C-vaccinet, med både subjektiva och objektiva bedömningsmetoder.

Men hittills har inga studier utvärderat immunogenicitet, säkerhet och nivåer av fysisk aktivitet efter MenB-vacciner hos pediatriska patienter med ARD.

Vår studie är en prospektiv, kontrollerad fas IV-studie som syftar till att utvärdera den humorala immunogeniciteten för MenB-4C-vaccinet hos pediatriska patienter med ARD jämfört med ålder- och könsmatchade icke-immunsupprimerade kontroller. Som sekundära mål kommer vi att bedöma inverkan av kort- och långsiktig immunosuppressiv behandling på vaccinsvaret hos patienter med ARD; att utvärdera inverkan av vaccinering på sjukdomsaktivitet hos patienter med ARD; att bedöma säkerheten för vaccinet hos pediatriska ARD-patienter och kontroller och att utvärdera sambandet mellan nivåer av fysisk aktivitet och vaccininducerade humorala immunsvar hos patienter med ARD.

Deltagare kommer att vara mellan 2 och 25 år. Patienter med JIA kommer att diagnosticeras baserat på klassificeringskriterierna från International League of Associations for Rheumatology (ILAR); patienter med JSLE, enligt American College of Rheumatology (ACR); och de med JDM, enligt Bohan & Peter-kriterier. Totalt 263 patienter kommer att inkluderas, varav 197 med ARD och 66 friska matchade kontroller.

Alla deltagare kommer att få MenB-4C-vaccinet (Bexsero®), administrerat intramuskulärt i deltamuskeln, i två doser (0,5 ml vardera) med en månads mellanrum.

Blodprover kommer att samlas in omedelbart före vaccinering vid baslinje (D0), och den första vaccindosen kommer att administreras samma dag (D0). Den andra dosen kommer att administreras 4 veckor efter den första dosen (D28). Blodprover kommer att samlas in på D0, D28 och D56. Ett slutligt prov kommer att samlas in ett år efter den sista dosen (D208) för att bedöma beständigheten av immunsvaret.

Vid baslinje och en månad efter varje dos kommer patienter också att utvärderas för klinisk och laboratoriemässig sjukdomsaktivitet med sjukdomsspecifika inflammatoriska aktivitetsindex:

• JSLE: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K): fullständigt blodstatus (hemoglobin i g/dl, vita blodkroppar och trombocyter i 1000/mm3, anti-dsDNA-antikroppar (i IE/ml), komplement (i mg/dl), urinanalys (hem-granulära eller röda blodkroppar urinkast, hematuri >5 RBC/högupplöst fält, proteinuri >0,5 g/24 timmar, pyuri (>5 vita blodkroppar/högupplöst fält) och urinprotein/kreatininkvot (i mg/dl);
• JIA: Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS): erytrocytsedimentationshastighet (i mm) och C-reaktivt protein (i mg/l);
• JDM: Manuell muskelstyrketestning (MMT) och Childhood Myositis Assessment Scale (CMAS): kreatinfosfokinas (i U/l), transaminaser (i U/l) och laktatdehydrogenas (i U/l).

Säkerheten kommer att noggrant övervakas, och alla allvarliga biverkningar kommer att klassificeras som relaterade eller orelaterade till vaccinet. En standardiserad biverkningsdagbok kommer att tillhandahållas till alla patienter och friska kontroller för att registrera lokala och systemiska reaktioner under de 4 veckorna efter varje vaccindos (D28 och D56). Lokala reaktioner inkluderar: smärta på injektionsstället, rodnad, svullnad, blåmärken, klåda och förhårdnader. Systemiska reaktioner inkluderar: feber, trötthet, frossa, illamående, sömnighet, aptitförlust, illamående, kräkningar, diarré, magsmärtor, yrsel, darrningar, huvudvärk, trötthet, muskelvärk, muskelvärk, muskelvärk, ledvärk, klåda och hudutslag.

Allvarlighetsgraden av biverkningar kommer att bestämmas enligt Världshälsoorganisationens (WHO) kriterier.

Immunosuppressiva behandlingar vid varje tidpunkt - inklusive icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, prednison/prednisolon, intraartikulära kortikosteroider, hydroxiklorokin, metotrexat, azatioprin, leflunomid, cyklosporin, takrolimus, mykofenolatmofetil och biologiska läkemedel (anti-TNF, tocilizumab, abatacept, belimumab och rituximab) - kommer att systematiskt utvärderas och korreleras med möjlig inverkan på serokonversion.

Humoral immunogenicitet kommer att bedömas med serum baktericid aktivitetsanalys (SBA) med exogent komplement (Baby rabbit, Pel Freez) mot fyra teststammar: H44/76 (fHBP), 5/99 (NadA), NZ98/254 (PorA) och M10713 (NHBA), från blodprover samlade på D0, D30, D60 och D208. SBA-analyser kommer att utföras vid Immunologiskt centrum vid Adolfo Lutz-institutet, São Paulo.

Kortfattat kommer exogent komplement att tillsättas till serieutspädda serumprover, följt av tillsats av en bakteriesuspension. Den humorala svarsfrekvensen inducerad av vaccinet, eller serokonversion, kommer att definieras av den baktericida titern (den utspädning som resulterar i 50% bakteriedödande inom 60 minuter jämfört med kontrollen), med titrar ≥ 1:4 anses baktericida. De geometriska medeltitrar kommer att beräknas med exponentialen av medelvärdet av de logtransformerade koncentrationerna.

Fysisk aktivitet kommer att utvärderas med åldersanpassade validerade frågeformulär (IPAQ, PAQ-A, PAQ-C), som klassificerar deltagare som aktiva eller inaktiva baserat på WHO-riktlinjer (≥150 minuter/vecka av måttlig till intensiv aktivitet). Dessutom kommer deltagare att bära en triaxial accelerometer (ActiGraph GTex®) kontinuerligt mellan dag 7 och 14 efter den första vaccindosen för att objektivt registrera rörelseintensitet och volym.