Immunogénicité et sécurité du vaccin MenB chez les patients pédiatriques atteints de maladies rhumatismales auto-immunes (MENB-PARD)

La méningococcie invasive (IMD) est une infection grave causée par Neisseria meningitidis et peut mettre la vie en danger. Au Brésil, l'incidence de l'IMD a été rapportée à 2 pour 100 000 enfants et adolescents, les sérogroupes B et C étant les plus prévalents. Les infections graves sont une préoccupation majeure chez les patients atteints de maladies rhumatismales auto-immunes (ARD), car elles sont reconnues comme une cause principale de morbidité et de mortalité, représentant jusqu'à un tiers de tous les décès dans cette population.

Dans ce contexte, il existe actuellement deux vaccins homologués contre le sérogroupe B au Brésil : le vaccin MenB-4C (Bexsero©) de GlaxoSmithKline (GSK), qui comprend quatre composants, et le vaccin MenB-FHbp (Trumenba©) de Pfizer, qui comprend deux composants. Le vaccin MenB-4C (Bexsero©) a une couverture plus large et est recommandé au Brésil à partir de 2 mois. Le MenB-FHbp (Trumenba©, Pfizer) est approuvé au Brésil uniquement pour les adolescents et les jeunes adultes âgés de 10 à 25 ans. Aucun de ces vaccins n'est inclus dans le Programme National d'Immunisation (PNI) du Brésil en raison de leur coût élevé.

Actuellement, le vaccin MenB-4C est homologué dans plus de 35 pays et se compose de trois protéines antigéniques recombinantes. La Société Brésilienne de Pédiatrie recommande la vaccination MenB-4C pour les enfants et les adolescents âgés de 2 à 18 ans, administrée en deux doses à au moins un mois d'intervalle.

L'immunogénicité et l'innocuité du MenB-4C ont été démontrées dans la population générale grâce à une méta-analyse de 18 études, incluant des essais cliniques randomisés contrôlés de phases I, II et III, impliquant 6 637 enfants et adolescents âgés de 2 mois à 17 ans. L'incidence des événements indésirables graves (EIG) potentiellement liés au vaccin était très faible (0,54%) mais significativement plus élevée que chez les témoins (0,12%) qui ont reçu les vaccins pédiatriques de routine. Malgré cela, le profil d'innocuité du MenB-4C est considéré comme acceptable.

L'activité physique est une intervention comportementale peu coûteuse et évolutive qui peut améliorer la fonction immunitaire, particulièrement pertinente dans les populations immunodéprimées comme les enfants et adolescents atteints d'ARD. Bien que des niveaux d'activité physique plus élevés aient été associés à de meilleures réponses vaccinales chez les adultes, son rôle chez les patients pédiatriques atteints d'ARD reste inexploré. Cette étude vise à combler cette lacune de connaissances en étudiant l'association entre l'activité physique et la réponse immunitaire humorale au vaccin MenB-4C, en utilisant des méthodes d'évaluation subjectives et objectives.

Cependant, à ce jour, aucune étude n'a évalué l'immunogénicité, l'innocuité et les niveaux d'activité physique après les vaccins MenB chez les patients pédiatriques atteints d'ARD.

Notre étude est une étude prospective, contrôlée, de phase IV qui vise à évaluer l'immunogénicité humorale du vaccin MenB-4C chez les patients pédiatriques atteints d'ARD par rapport à des témoins non immunosupprimés appariés selon l'âge et le sexe. Comme objectifs secondaires, nous évaluerons l'influence des traitements immunosuppresseurs à court et long terme sur la réponse vaccinale chez les patients atteints d'ARD ; évaluer l'impact de la vaccination sur l'activité de la maladie chez les patients atteints d'ARD ; évaluer l'innocuité du vaccin chez les patients pédiatriques atteints d'ARD et les témoins ; et évaluer l'association entre les niveaux d'activité physique et les réponses immunitaires humorales induites par le vaccin chez les patients atteints d'ARD.

Les participants seront âgés de 2 à 25 ans. Les patients atteints d'AJI seront diagnostiqués sur la base des critères de classification de la Ligue Internationale des Associations de Rhumatologie (ILAR) ; les patients atteints de LJLES, selon l'American College of Rheumatology (ACR) ; et ceux atteints de DJI, selon les critères de Bohan & Peter. Un total de 263 patients seront inclus, dont 197 avec des ARD et 66 témoins sains appariés.

Tous les participants recevront le vaccin MenB-4C (Bexsero©), administré par voie intramusculaire dans le muscle deltoïde, en deux doses (0,5 mL chacune) à un mois d'intervalle.

Des échantillons sanguins seront prélevés immédiatement avant la vaccination au départ (D0), et la première dose de vaccin sera administrée le même jour (D0). La deuxième dose sera administrée 4 semaines après la première dose (D28). Des échantillons sanguins seront prélevés à D0, D28 et D56. Un échantillon final sera prélevé un an après la dernière dose (D208) pour évaluer la persistance de la réponse immunitaire.

Au départ et un mois après chaque dose, les patients seront également évalués pour l'activité clinique et biologique de la maladie en utilisant des indices d'activité inflammatoire spécifiques à la maladie :

• LJLES : Indice d'activité de la maladie du lupus érythémateux systémique 2000 (SLEDAI-2K) : numération globulaire complète (hémoglobine en g/dL, globules blancs et plaquettes en 1000/mm3, anticorps anti-ADN double brin (en UI/mL), complément (en mg/dL), analyse d'urine (cylindres hémato-granulaires ou de globules rouges, hématurie >5 GR/champ à fort grossissement, protéinurie >0,5 g/24 heures, pyurie (>5 globules blancs/champ à fort grossissement) et rapport protéinurie/créatininurie (en mg/dL) ;
• AJI : Score d'activité de l'arthrite juvénile (JADAS) : vitesse de sédimentation (en mm) et protéine C-réactive (en mg/L) ;
• DJI : Test musculaire manuel (MMT) et Échelle d'évaluation de la myosite infantile (CMAS) : créatine phosphokinase (en U/L), transaminases (en U/L) et lactate déshydrogénase (en U/L).

L'innocuité sera étroitement surveillée, et tous les événements indésirables graves seront classés comme liés ou non liés au vaccin. Un journal standardisé des événements indésirables sera fourni à tous les patients et témoins sains pour enregistrer les réactions locales et systémiques pendant les 4 semaines suivant chaque dose de vaccin (D28 et D56). Les réactions locales incluent : douleur au site d'injection, rougeur, gonflement, ecchymose, démangeaison et induration. Les réactions systémiques incluent : fièvre, fatigue, frissons, malaise, somnolence, perte d'appétit, nausées, vomissements, diarrhée, douleur abdominale, vertiges, tremblements, maux de tête, fatigue, myalgie, faiblesse musculaire, arthralgie, prurit et éruption cutanée.

La gravité des événements indésirables sera déterminée selon les critères de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS).

Les traitements immunosuppresseurs à chaque moment - incluant les anti-inflammatoires non stéroïdiens, la prednisone/prednisolone, les corticostéroïdes intra-articulaires, l'hydroxychloroquine, le méthotrexate, l'azathioprine, le léflunomide, la ciclosporine, le tacrolimus, le mycophénolate mofétil et les biologiques (anti-TNF, tocilizumab, abatacept, bélimumab et rituximab) - seront systématiquement évalués et corrélés avec un impact possible sur la séroconversion.

L'immunogénicité humorale sera évaluée par le test d'activité bactéricide sérique (SBA) en utilisant un complément exogène (Lapin nouveau-né, Pel Freez) contre quatre souches tests : H44/76 (fHBP), 5/99 (NadA), NZ98/254 (PorA) et M10713 (NHBA), à partir d'échantillons sanguins prélevés à D0, D30, D60 et D208. Les tests SBA seront réalisés au Centre d'Immunologie de l'Institut Adolfo Lutz, São Paulo.

Brièvement, un complément exogène sera ajouté à des échantillons de sérum dilués en série, suivi de l'ajout d'une suspension bactérienne. Le taux de réponse humorale induit par le vaccin, ou séroconversion, sera défini par le titre bactéricide (la dilution qui entraîne 50% de destruction bactérienne en 60 minutes par rapport au témoin), avec des titres ≥ 1:4 considérés comme bactéricides. Les titres moyens géométriques seront calculés en utilisant l'exponentielle de la moyenne des concentrations transformées en logarithme.

L'activité physique sera évaluée en utilisant des questionnaires validés adaptés à l'âge (IPAQ, PAQ-A, PAQ-C), classant les participants comme actifs ou inactifs sur la base des directives de l'OMS (≥150 minutes/semaine d'activité modérée à vigoureuse). De plus, les participants porteront un accéléromètre triaxial (ActiGraph GTex©) en continu entre les jours 7 et 14 après la première dose de vaccin pour enregistrer objectivement l'intensité et le volume des mouvements.