Az MenB vakcina immunogenitása és biztonságossága autoimmun reumatikus betegségekkel rendelkező gyermekbetegnél (MENB-PARD)

Az invazív meningococcus betegség (IMD) egy súlyos fertőzés, amelyet a Neisseria meningitidis okoz, és életveszélyes lehet. Brazíliában az IMD incidenciáját 2-re jelentették 100 000 gyermek és serdülő esetében, a B és C szerocsoportokkal, amelyek a legelterjedtebbek. A súlyos fertőzések fő aggodalomra okot adnak az autoimmun reumatikus betegségekkel (ARD) rendelkező betegeknél, mivel azokat a morbiditás és mortalitás vezető okaként ismerik el, és akár egyharmadát teszik ki az összes halálesetnek ebben a populációban.

Ebben az összefüggésben jelenleg két engedélyezett vakcina van a B szerocsoport ellen Brazíliában: a MenB-4C vakcina (Bexsero©) a GlaxoSmithKline (GSK) gyártásában, amely négy komponenst tartalmaz, és a MenB-FHbp vakcina (Trumenba©) a Pfizer gyártásában, amely két komponenst tartalmaz. A MenB-4C (Bexsero©) vakcinának szélesebb lefedettsége van, és Brazíliában 2 hónapos kortól ajánlják. A MenB-FHbp (Trumenba©, Pfizer) Brazíliában csak serdülők és fiatal felnőttek számára, 10 és 25 év közötti korban van jóváhagyva. E vakcinák egyike sem szerepel Brazília Nemzeti Immunizációs Programjában (PNI) a magas költségük miatt.

Jelenleg a MenB-4C vakcinát több mint 35 országban engedélyezték, és három rekombináns antigén fehérjéből áll. A Brazíliai Gyermekgyógyászati Társaság a MenB-4C oltást ajánlja 2 és 18 év közötti gyermekek és serdülők számára, két adagban, legalább egy hónap eltéréssel beadva.

A MenB-4C immunogenitását és biztonságosságát általános populációban igazolták 18 tanulmány meta-analízisével, beleértve I., II. és III. fázisú randomizált kontrollált klinikai vizsgálatokat, amelyek 6637 gyermeket és serdülőt vonultatnak be 2 hónapos és 17 éves kor között. A vakcinához potenciálisan kapcsolódó súlyos mellékhatások (SAE) előfordulása nagyon alacsony volt (0,54%), de szignifikánsan magasabb, mint a kontrollcsoportban (0,12%), akik rutin gyermekkori vakcinákat kaptak. Ennek ellenére a MenB-4C biztonsági profilja elfogadhatónak tekinthető.

A fizikai aktivitás egy alacsony költségű, skálázható viselkedési intervenció, amely fokozhatja az immunfunkciót, különösen releváns immunhiányos populációkban, mint például az ARD-vel rendelkező gyermekek és serdülők. Míg a magasabb fizikai aktivitási szintet javult vakcina-válaszokkal hozták összefüggésbe felnőttekben, szerepe gyermekkori ARD-betegekben még feltérképezetlen. Ez a tanulmány azt a célt szolgálja, hogy kitöltse ezt a tudásbeli hiányt a fizikai aktivitás és a humoralis immunválasz kapcsolatának vizsgálatával a MenB-4C vakcinára, szubjektív és objektív értékelési módszereket egyaránt alkalmazva.

Azonban eddig egyetlen tanulmány sem értékelte az immunogenitást, biztonságosságot és fizikai aktivitási szinteket MenB vakcinák után gyermekkori ARD-betegekben.

Tanulmányunk egy prospektív, kontrollált, IV. fázisú vizsgálat, amely célja a MenB-4C vakcina humoralis immunogenitásának értékelése gyermekkori ARD-betegekben, kor- és nemegyező nem-immunszuppresszált kontrollokhoz viszonyítva. Másodlagos célkitűzéseink között szerepel az immunuszuppresszív kezelés rövid- és hosszú távú hatásának értékelése a vakcina-válaszra ARD-betegekben; az oltás hatásának értékelése a betegség aktivitására ARD-betegekben; a vakcina biztonságosságának értékelése gyermekkori ARD-betegekben és kontrollokban; valamint a fizikai aktivitási szintek és a vakcina által kiváltott humoralis immunválaszok közötti kapcsolat értékelése ARD-betegekben.

A résztvevők 2 és 25 év közöttiek lesznek. A JIA-betegek a Reumatológiai Egyesületek Nemzetközi Ligájának (ILAR) osztályozási kritériumai alapján kerülnek diagnosztizálásra; a JSLE-betegek az Amerikai Reumatológiai Főiskola (ACR) kritériumai szerint; a JDM-betegek pedig a Bohan & Peter kritériumai szerint. Összesen 263 beteget fognak bevonni, ebből 197 ARD-vel és 66 egészséges, párosított kontrollt.

Minden résztvevő megkapja a MenB-4C vakcinát (Bexsero©), amelyet intramuszkulárisan a deltoideus izomba adnak be, két adagban (egyenként 0,5 mL), egy hónap eltéréssel.

Vér mintákat gyűjtenek az oltás előtt az alapvonalon (D0), és az első vakcina adagot ugyanazon a napon (D0) adják be. A második adagot 4 héttel az első adag után (D28) adják be. Vér mintákat gyűjtenek D0, D28 és D56 napokon. Egy végső mintát gyűjtenek az utolsó adag után egy évvel (D208) az immunválasz tartósságának értékelésére.

Az alapvonalon és minden adag után egy hónappal a betegeket klinikai és laboratóriumi betegségaktivitás szempontjából is értékelik, betegség-specifikus gyulladásos aktivitási indexekkel:

• JSLE: Rendszeres Lupus Erythematosus Betegség Aktivítási Index 2000 (SLEDAI-2K): teljes vérkép (hemoglobin g/dL-ben, fehérvérsejtek és vérlemezkék 1000/mm3-ben, anti-dsDNS antitestek (UI/mL-ben), komplement (mg/dL-ben), vizeletvizsgálat (hem-granuláris vagy vörösvérsejt vizeletöntvény, hematuria >5RBC/nagyítómező, proteinuria >0,5g/24 óra, piuria (>5 fehérvérsejt/nagyítómező) és vizelet fehérje/kreatinin arány (mg/dL-ben);
• JIA: Gyermekkori Arthritis Betegség Aktivítási Pontszám (JADAS): vörösvértest-süllyedés (mm-ben), és C-reaktív fehérje (mg/L-ben);
• JDM: Kézi Izomtesztelés (MMT) és Gyermekkori Myositis Értékelési Skála (CMAS): kreatin foszfokináz (U/L-ben), transzaminázok (U/L-ben), és laktát dehidrogenáz (U/L-ben).

A biztonságosságot szorosan monitorozzák, és minden súlyos mellékhatást a vakcinához kapcsolódónak vagy nem kapcsolódónak osztályoznak. Egy szabványosított mellékhatás naplót biztosítanak minden betegnek és egészséges kontrollnak a helyi és szisztémás reakciók rögzítésére minden vakcina adag után a 4 hét alatt (D28 és D56). A helyi reakciók közé tartoznak: injekció helyi fájdalma, pirulás, duzzanat, zúzódás, viszketés és megkeményedés. A szisztémás reakciók közé tartoznak: láz, fáradtság, hidegrázás, rossz közérzet, álmosság, étvágytalanság, hányinger, hányás, hasmenés, hasfájás, szédülés, remegés, fejfájás, fáradtság, izomfájdalom, izomgyengeség, ízületi fájdalom, viszketés és bőrkiütés.

A mellékhatások súlyosságát a Világegészségügyi Szervezet (WHO) kritériumai szerint határozzák meg.

Az immunuszuppresszív kezeléseket minden időpontban – beleértve a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszereket, prednizon/prednizolont, intraarticuláris kortikoszteroidokat, hidroxiklorokint, metotrexátot, azatioprint, leflunomidot, ciklosporint, takrolimuszt, mikofenolát mofetilt és biológikumokat (anti-TNF, tocilizumab, abatacept, belimumab és rituximab) – szisztematikusan értékelik és korrelálják a lehetséges hatással a szerokonverzióra.

A humoralis immunogenitást szerum baktericid aktivitás (SBA) teszt segítségével értékelik exogén komplement (Baby nyúl, Pel Freez) felhasználásával négy teszt törzs ellen: H44/76 (fHBP), 5/99 (NadA), NZ98/254 (PorA) és M10713 (NHBA), a D0, D30, D60 és D208 napokon gyűjtött vér mintákból. Az SBA teszteket a São Pauló-i Adolfo Lutz Intézet Immunológiai Központjában végzik.

Röviden, exogén komplementet adnak sorozatosan hígított szerum mintákhoz, majd baktérium szuszpenziót adnak hozzá. A vakcina által kiváltott humoralis válasz arányát, vagy szerokonverziót, a baktericid titer (a hígítás, amely 50%-os baktérium elpusztítást eredményez 60 perc alatt a kontrollhoz viszonyítva) határozza meg, a ≥ 1:4 titereket baktericidnak tekintik. A geometriai átlag titereket a log-transzformált koncentrációk átlagának exponenciálisaként számítják ki.

A fizikai aktivitást életkorának megfelelő validált kérdőívekkel (IPAQ, PAQ-A, PAQ-C) értékelik, a résztvevőket aktívnak vagy inaktívnak osztályozva a WHO irányelvei alapján (≥150 perc/hét közepes-erős aktivitás). Ezen felül a résztvevők triaxiális accelerométert (ActiGraph GTex©) fognak viselni folyamatosan az első vakcina adag utáni 7. és 14. nap között, hogy objektíven rögzítsék a mozgás intenzitását és mennyiségét.