Imunogenicidade e Segurança da Vacina MenB em Doentes Pediátricos com Doenças Reumáticas Autoimunes (MENB-PARD)

A doença meningocócica invasiva (DMI) é uma infeção grave causada pela Neisseria meningitidis e pode ser fatal. No Brasil, a incidência de DMI foi relatada como 2 por 100.000 crianças e adolescentes, sendo os serogrupos B e C os mais prevalentes. As infeções graves são uma grande preocupação em doentes com doenças reumáticas autoimunes (DRA), uma vez que são reconhecidas como uma das principais causas de morbilidade e mortalidade, representando até um terço de todas as mortes nesta população.

Neste contexto, existem atualmente duas vacinas licenciadas contra o serogrupo B no Brasil: a vacina MenB-4C (Bexsero©) da GlaxoSmithKline (GSK), que inclui quatro componentes, e a vacina MenB-FHbp (Trumenba©) da Pfizer, que inclui dois componentes. A vacina MenB-4C (Bexsero©) tem uma cobertura mais ampla e é recomendada no Brasil a partir dos 2 meses de idade. A MenB-FHbp (Trumenba©, Pfizer) é aprovada no Brasil apenas para adolescentes e jovens adultos com idades entre os 10 e os 25 anos. Nenhuma destas vacinas está incluída no Programa Nacional de Imunização (PNI) do Brasil devido ao seu alto custo.

Atualmente, a vacina MenB-4C está licenciada em mais de 35 países e consiste em três proteínas antigénicas recombinantes. A Sociedade Brasileira de Pediatria recomenda a vacinação com MenB-4C para crianças e adolescentes com idades entre os 2 e os 18 anos, administrada em duas doses com pelo menos um mês de intervalo.

A imunogenicidade e segurança da MenB-4C foi demonstrada na população geral através de uma meta-análise de 18 estudos, incluindo ensaios clínicos randomizados controlados de fase I, II e III, envolvendo 6.637 crianças e adolescentes com idades entre os 2 meses e os 17 anos. A incidência de eventos adversos graves (EAG) potencialmente relacionados com a vacina foi muito baixa (0,54%), mas significativamente superior à dos controlos (0,12%) que receberam vacinas infantis de rotina. Apesar disso, o perfil de segurança da MenB-4C é considerado aceitável.

A atividade física é uma intervenção comportamental de baixo custo e escalável que pode melhorar a função imunitária, sendo particularmente relevante em populações imunocomprometidas, como crianças e adolescentes com DRA. Embora níveis mais elevados de atividade física tenham sido associados a melhores respostas vacinais em adultos, o seu papel em doentes pediátricos com DRA permanece por explorar. Este estudo visa preencher esta lacuna de conhecimento, investigando a associação entre a atividade física e a resposta imunitária humoral à vacina MenB-4C, utilizando métodos de avaliação subjetivos e objetivos.

No entanto, até à data, nenhum estudo avaliou a imunogenicidade, segurança e níveis de atividade física após vacinas MenB em doentes pediátricos com DRA.

O nosso estudo é um estudo prospetivo, controlado, de fase IV que visa avaliar a imunogenicidade humoral da vacina MenB-4C em doentes pediátricos com DRA em comparação com controlos não imunossuprimidos emparelhados por idade e sexo. Como objetivos secundários, avaliaremos a influência do tratamento imunossupressor a curto e longo prazo na resposta vacinal em doentes com DRA; avaliar o impacto da vacinação na atividade da doença em doentes com DRA; avaliar a segurança da vacina em doentes pediátricos com DRA e controlos; e avaliar a associação entre os níveis de atividade física e as respostas imunitárias humorais induzidas pela vacina em doentes com DRA.

Os participantes terão entre 2 e 25 anos de idade. Os doentes com AIJ serão diagnosticados com base nos critérios de classificação da Liga Internacional de Associações de Reumatologia (ILAR); os doentes com LESJ, de acordo com o Colégio Americano de Reumatologia (ACR); e aqueles com DMJ, de acordo com os critérios de Bohan & Peter. Serão incluídos um total de 263 doentes, destes, 197 com DRA e 66 controlos saudáveis emparelhados.

Todos os participantes receberão a vacina MenB-4C (Bexsero©), administrada por via intramuscular no músculo deltoide, em duas doses (0,5 mL cada) com um mês de intervalo.

As amostras de sangue serão colhidas imediatamente antes da vacinação na linha de base (D0), e a primeira dose da vacina será administrada no mesmo dia (D0). A segunda dose será administrada 4 semanas após a primeira dose (D28). As amostras de sangue serão colhidas em D0, D28 e D56. Uma amostra final será colhida um ano após a última dose (D208) para avaliar a persistência da resposta imunitária.

Na linha de base e um mês após cada dose, os doentes serão também avaliados quanto à atividade clínica e laboratorial da doença utilizando índices de atividade inflamatória específicos da doença:

• LESJ: Índice de Atividade da Doença do Lúpus Eritematoso Sistémico 2000 (SLEDAI-2K): hemograma completo (hemoglobina em g/dL, leucócitos e plaquetas em 1000/mm3, anticorpos anti-dsDNA (em UI/mL), complemento (em mg/dL), análise urinária (cilindros hemáticos granulares ou de glóbulos vermelhos, hematúria >5RBC/campo de grande aumento, proteinúria >0,5g/24 horas, piúria (>5 leucócitos/campo de grande aumento) e relação proteína/creatinina urinária (em mg/dL);
• AIJ: Escore de Atividade da Artrite Juvenil (JADAS): velocidade de sedimentação eritrocitária (em mm), e proteína C reativa (em mg/L);
• DMJ: Teste Manual de Força Muscular (MMT) e Escala de Avaliação da Miosite na Infância (CMAS): creatina fosfoquinase (em U/L), transaminases (em U/L), e desidrogenase láctica (em U/L).

A segurança será rigorosamente monitorizada, e todos os eventos adversos graves serão classificados como relacionados ou não relacionados com a vacina. Um diário de eventos adversos padronizado será fornecido a todos os doentes e controlos saudáveis para registar reações locais e sistémicas durante as 4 semanas seguintes a cada dose da vacina (D28 e D56). As reações locais incluem: dor no local da injeção, vermelhidão, inchaço, hematoma, comichão e induração. As reações sistémicas incluem: febre, fadiga, calafrios, mal-estar, sonolência, perda de apetite, náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal, tonturas, tremores, dor de cabeça, fadiga, mialgia, fraqueza muscular, artralgia, prurido e erupção cutânea.

A gravidade dos eventos adversos será determinada de acordo com os critérios da Organização Mundial de Saúde (OMS).

Os tratamentos imunossupressores em cada momento - incluindo anti-inflamatórios não esteroides, prednisona/prednisolona, corticosteroides intra-articulares, hidroxicloroquina, metotrexato, azatioprina, leflunomida, ciclosporina, tacrolimus, micofenolato de mofetila e biológicos (anti-TNF, tocilizumabe, abatacepte, belimumabe e rituximabe) - serão sistematicamente avaliados e correlacionados com o possível impacto na seroconversão.

A imunogenicidade humoral será avaliada pelo ensaio de atividade bactericida sérica (SBA) utilizando complemento exógeno (Coelho bebé, Pel Freez) contra quatro estirpes de teste: H44/76 (fHBP), 5/99 (NadA), NZ98/254 (PorA) e M10713 (NHBA), a partir de amostras de sangue colhidas em D0, D30, D60 e D208. Os ensaios SBA serão realizados no Centro de Imunologia do Instituto Adolfo Lutz, São Paulo.

Resumidamente, o complemento exógeno será adicionado a amostras de soro diluídas em série, seguido da adição de uma suspensão bacteriana. A taxa de resposta humoral induzida pela vacina, ou seroconversão, será definida pelo título bactericida (a diluição que resulta em 50% de morte bacteriana em 60 minutos em comparação com o controlo), sendo considerados bactericidas os títulos ≥ 1:4. Os títulos médios geométricos serão calculados utilizando o exponencial da média das concentrações transformadas logaritmicamente.

A atividade física será avaliada utilizando questionários validados adequados à idade (IPAQ, PAQ-A, PAQ-C), classificando os participantes como ativos ou inativos com base nas diretrizes da OMS (≥150 minutos/semana de atividade moderada a vigorosa). Adicionalmente, os participantes usarão um acelerómetro triaxial (ActiGraph GTex©) continuamente entre os dias 7 e 14 após a primeira dose da vacina para registar objetivamente a intensidade e o volume do movimento.