転移性大腸がんおよび膵臓がん患者におけるTILベース免疫療法の投与の実現可能性を評価する、初回ヒト投与、第I/IIa相試験 (ProbeTILity)

選定基準：

• 患者（女性または男性）は、試験特異的な手順の前に、ICH/GCPおよび国の/地域の規制に従ってインフォームドコンセントに署名していること。
• 患者は、インフォームドコンセント書類に署名する時点で18歳以上であること。
• 患者は、ケアのために病院に最大50 km以内で到達できる地域に居住していること。

• 患者は、以下の組織学的または細胞学的確認を受けていること：

  • 治癒的手術が適応とならない、ステージIV（任意のT/任意のN/M1）の結腸直腸癌、または
  • 治癒的手術が適応とならない、局所進行性ステージIII（T3-4/N0/M0または任意のT/N1/M0）、または転移性ステージIV（任意のT/任意のN/M1）の前立腺癌

• 患者は、以下のすべての治療ラインを受けたこと：

  • 登録時点で適用されるヨーロッパ/国の専門学会医療ガイドラインおよび地域の医療慣行に従って、患者の適応症に対して標準治療（SOC）と見なされるもの
  • 国の健康保険制度を通じて利用可能であり、患者が適格と見なされるが、不十分な反応をもたらした、または医学的に正当化されない、または患者によって拒否されたもの
• 患者は、前回の治療ラインからの放射線学的画像検査により、疾患の進行が確認されていること。

• 患者は、TILの採取および増殖に適した品質で、以前に照射されていない腫瘍組織を十分な量有していること。すなわち、以下のいずれか：

  • 原発性または転移性病変が手術のために選択されている（例：腫瘍負荷の軽減、疼痛緩和のため）、または
  • 患者は、TIL増殖のための組織採取を目的とした手術に同意し、この目的で手術を受けるのに適していると見なされること。
    注：研究者によって判断された、正当化できない麻酔学的および/または外科的リスクを有する患者は除外されるべきです。
• 患者は、CC-38製造のための腫瘍切除後も、RECIST 1.1に従って測定可能または評価可能な病変を少なくとも1つ残していること。
• 患者のECOG Performance Statusが0または1であること。
• 研究者の意見では、患者は同意日から最低6か月の余命を有していること。

• 研究者の意見では、患者は十分な骨髄、肝臓および腎臓機能を有していること：

  1. ヘモグロビン ≥ 9.0 g/dL、
  2. 絶対好中球数（ANC） ≥ 1.0 × 10⁹/L、
  3. 血小板 ≥ 80 × 10⁹/L、
  4. 計算クレアチニンクリアランス ≥ 50 mL/分（Cockcroft-Gault式）、
  5. 血清ビリルビン ≤ 1.5 × ULN（または、文書化されたギルバート症候群［非抱合型高ビリルビン血症］または肝転移の存在下では ≤ 2.5 × ULN）、
  6. AST/ALTおよびアルカリホスファターゼ ≤ 2.5 × ULN（または、骨および/または肝転移の存在下では ≤ 5 × ULN）、ALP ≤ 2.5 × ULN、
  7. 国際標準化比（INR） ≤ 1.5またはプロトロンビン時間（PT） ≤ ULN + 4秒。
• 女性患者は、閉経後であるか、妊娠を防ぐために、CC-38最終投与後6か月間（いずれか遅い方）、失敗率 < 1%の避妊法を使用すること。
  妊娠可能な女性パートナーを持つ男性患者は、殺精子剤入りコンドームを使用する意思があり、妊娠可能なパートナーも同じ期間、失敗率 < 1%の避妊法を使用すること。
  男性患者は、同じ期間、精子提供を控えること。
• 手術による腫瘍組織サンプリングが成功し、病理学的評価において腫瘍組織内にTILが存在すること。
• 最終CC-38医薬品を取得するものとして定義される、TIL増殖の成功。

除外基準：

• 患者が以下のいずれかの状態を有すること：

  1. うっ血性心不全NYHAクラスIIIまたはIV、
  2. 登録前6か月以内の心筋梗塞または冠動脈バイパス移植術、
  3. 臨床的に有意な心室性不整脈または原因不明の失神の既往（血管迷走神経性または脱水によるものと考えられないもの）、
  4. 重度の非虚血性心筋症の既往、
  5. 登録前3か月以内に収縮期 > 160 mmHg、拡張期 > 100 mmHgと定義される制御不良の血圧、
  6. 心エコーまたは多門式心プールシンチグラフィ（MUGA）スキャンによる左室駆出率（LVEF） < 45%、
  7. 登録前6か月以内の不安定狭心症、血管形成術、脳卒中、または一過性脳虚血発作（TIA）などのその他の臨床的に有意な心血管イベント、
  8. 治療医が、この臨床試験への参加により患者の健康を危険にさらす可能性があると信じるその他の状態。

• 患者が以下のいずれかの呼吸器状態を有すること：

  1. 1秒量（FEV1）<60%、
  2. 活動性閉塞性慢性肺疾患、
  3. 酸素吸入（指酸素検出法）によってのみ血中酸素飽和度を92%以上に維持できると定義される酸素依存、
  4. 麻酔学的リスクを増加させるその他の呼吸器状態。
• 患者が、現在または既往として中枢神経系（CNS）転移性疾患、癌性髄膜炎、または脊髄圧迫を有すること、
• 患者が、上部消化管潰瘍、未治療または不完全治療の食道静脈瘤を有し、研究者の判断で出血のリスクが高いこと。
• 患者が治療的抗凝固療法を必要とする、または出血イベントのリスクが増加していること。
• 研究者の意見では、患者が増加したリスクにさらされる、または試験結果の解釈を妨げる重度の急性または慢性の医学的状態を有すること。
• 患者が、何らかの形の原発性免疫不全症（重度複合免疫不全症［SCID］や後天性免疫不全症候群［AIDS］など）を有すること。
• 患者が、活動性または既往として自己免疫性または炎症性疾患を有すること。
  注：主任研究者、最高医療責任者、および上級医療コンサルタント間の協議で評価され、患者へのリスク増加をもたらさないと判断された場合は、適格となる可能性があります。
• 患者が免疫抑制併用薬（プレドニゾン1日あたり ≥ 10 mgまたは同等品）を受けていること。
  ステロイド薬は、補充療法として使用される場合、または局所投与または吸入投与される場合は許可されます。
• 患者が臓器および/または同種幹細胞移植を受けたことがあること。
• 患者が、B型肝炎またはC型肝炎ウイルスによる急性または慢性感染症を既知で有すること。
• 患者が既知のHIV感染症（HIV抗体陽性）を有すること。
• 患者が既知の梅毒感染症を有すること。
• 患者が既知の骨髄無形成を有すること。
• 患者が、既知の（慢性）尿路感染症および/または以前の細胞傷害性化学療法または放射線療法からの急性尿路上皮毒性または尿流閉塞を有すること。
• 女性患者が、妊娠中または授乳中であるか、シクロホスファミド投与後12か月以内またはCC-38最終投与後6か月以内（いずれか遅い方）に妊娠を計画していること。
  妊娠可能な女性は、スクリーニング時およびすべてのCC-38投与前で、妊娠検査が陰性であること。
• 患者が、試験手順、制限、または要件に従うことができないこと。
• 患者が、登録前4週間以内に、前回の全身性癌治療（抗テストステロン治療を含む）を受けていること。

注：TIL採取後およびCC-38投与前のブリッジング療法（試験デザイン［セクション2 - サブセクション：スクリーニングおよびTIL採取］で指定）は、主任研究者、最高医療責任者、および上級医療コンサルタント間の協議後に許可されます。

• 患者が、登録前4週間以内に、緩和放射線療法を受けていること - RECIST 1.1で評価可能な転移が放射線領域内にある場合。
• 患者が、登録前3週間以内に、小手術（研究者によって判断される、例：ポート埋め込み）を受けていること。
• 患者が、前回の治療からの有害事象（AE）がCTCAE v5.0 ≤ グレード1に回復していないこと
  注：主任研究者、最高医療責任者、および上級医療コンサルタント間で議論され承認された場合に許容される可能性がある、臨床的に無意味なグレード2のAEは除く。
• 患者が、他の何らかの介入的臨床試験に参加している、またはスクリーニング開始前4週間以内に研究薬品で治療を受けていること。
• 患者が骨転移のみを有すること。
• 患者が、試験レジメンのいずれかの成分に対する既知の過敏症を有すること。
• 結腸直腸癌の場合：患者が、組織学的または細胞学的に証明されたBRAF-V600陽性CRCと診断されていること。
• 患者が、現在のEU SmPCsに従って、IMP pembrolizumabまたは補助医薬品（IL-2、シクロホスファミド、ウロミテキサンなど）のいずれかに対する禁忌を有すること。