En FIH, Fas I/IIa, studie som utvärderar genomförbarheten av administration av TIL-baserad immunterapi hos patienter med metastaserad CRC och PC (ProbeTILity)

Inklusionskriterier:

• Patienten (kvinna eller man) har undertecknat informerat samtycke i enlighet med ICH/GCP och nationella/lokala föreskrifter före någon försöksspecifik procedur.
• Patienten är 18 år eller äldre vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtyckesformuläret.
• Patienten måste bo i ett område där ett sjukhus för vård kan nås inom maximalt 50 km.

• Patienten har histologisk eller cytologisk bekräftelse av:

  • kolorektalcancer, som är stadium IV (valfritt T/valfritt N/M1), inte lämpad för kurativ kirurgi, ELLER
  • prostatacancer, som är stadium III lokalt avancerad, inte lämpad för kurativ kirurgi (T3-4/N0/M0 eller valfritt T/N1/M0), eller stadium IV metastaserad (valfritt T/valfritt N/M1)

• Patienten har fått alla behandlingslinjer som

  • anses vara standardbehandling för patientens indikation enligt tillämpliga europeiska/nationella professionella sällskaps medicinska riktlinjer och lokal medicinsk praxis vid tidpunkten för inkludering
  • är tillgängliga via det nationella hälsoförsäkringssystemet och patienten anses vara berättigad till men ledde till otillräckligt svar eller var medicinskt inte motiverade eller vägrades av patienten.
• Patienten har bekräftad sjukdomsprogression genom radiologisk bildtagning från den föregående behandlingslinjen.

• Patienten har tillräcklig mängd tidigare inte bestrålad tumörvävnad i adekvat kvalitet för TIL-höstning och expansion, dvs. antingen:

  • Primär eller metastatisk lesion har valts ut för kirurgi (t.ex. för att minska tumörbördan, smärtlindring), ELLER
  • Patienten har samtyckt till kirurgi för ändamålet att samla vävnad för TIL-expansion och anses lämplig att genomgå kirurgi för detta ändamål. Notera: Patienter med en icke motiverbar anestesiologisk och/eller kirurgisk risk, som bedöms av undersökaren, bör uteslutas
• Patienten har minst en mätbar eller bedömbar lesion enligt RECIST 1.1 kvar efter att tumörresektion för CC-38-tillverkning har utförts.
• Patienten har ECOG prestandastatus 0 eller 1.
• Patienten har en minsta förväntad livslängd på 6 månader enligt undersökarens åsikt från samtyckesdatumet.

• Patienten har adekvat benmärg, lever- och njurfunktion enligt undersökarens åsikt:

  1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL,
  2. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L,
  3. Trombocyter ≥ 80 × 10⁹/L,
  4. Beräknad kreatininclearance ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault formel),
  5. Serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN (eller ≤ 2,5 × ULN vid förekomst av dokumenterat Gilberts syndrom [okonjugerad hyperbilirubinemi] eller levermetastaser),
  6. AST/ALT och alkalisk fosfatas ≤ 2,5 × ULN (eller ≤ 5 gånger ULN vid förekomst av ben- och/eller levermetastaser), ALP ≤ 2,5 × ULN,
  7. Internationaliserat normerat förhållande (INR) ≤ 1,5 eller protrombin tid (PT) ≤ ULN + 4 sekunder.
• Kvinnliga patienter måste vara postmenopausala eller använda preventivmedel med en misslyckandefrekvens på < 1 % 6 månader efter senaste administrering av CC-38, oavsett vilket som är senare, för att förhindra graviditet. Manliga patienter med fertil kvinnlig partner måste vara villiga att använda kondomer med spermiedödande medel, och den fertila partnern måste använda preventivmedel med en misslyckandefrekvens på < 1 % under samma tidsperiod. Manliga patienter måste också avstå från att donera spermier under samma tidsperiod.
• Framgångsrik tumörvävnadsprovtagning genom kirurgi, inklusive närvaro av TIL i tumörvävnaden vid den patologiska utvärderingen.
• Framgångsrik TIL-expansion definierad som erhållande av den slutliga CC-38-läkemedelsprodukten

Exklusionskriterier:

• Patienten har något av följande tillstånd:

  1. Kongestiv hjärtsvikt NYHA klass III eller IV,
  2. myokardieinfarkt eller kranskärlsbypass inom 6 månader före inkludering,
  3. anamnes på kliniskt signifikant ventrikulär arytmi eller oförklarlig syncope, inte bedömd vara vasovagal till sin natur eller på grund av uttorkning,
  4. anamnes på svår icke-ischemisk kardiomyopati,
  5. okontrollerat blodtryck definierat som systoliskt > 160 mmHg, diastoliskt > 100 mmHg inom 3 månader före inkludering,
  6. vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) < 45 % bedömd genom ekokardiogram eller multiple-gated acquisition (MUGA)-skanning,
  7. någon annan kliniskt signifikant kardiovaskulär händelse såsom instabil angina, angioplastik, stroke eller transient ischemisk attack (TIA) inom mindre än 6 månader före inkludering,
  8. andra tillstånd som de behandlande läkarna tror kan äventyra patienternas hälsa genom deras deltagande i detta kliniska försök.

• Patienten har något av följande pulmonala tillstånd:

  1. Tvångsexspiratorisk volym på 1 sekund (FEV1) < 60 %,
  2. Aktiv obstruktiv kronisk lungsjukdom,
  3. syrebundenhet definierad av ett blodsyremättnad som endast kan upprätthållas över 92 % genom syreinhalation (finger-syredetektionsmetod),
  4. andra pulmonala tillstånd som ökar den anestesiologiska risken.
• Patienten har nuvarande eller anamnes på centralnervsystem (CNS) metastatisk sjukdom, leptomeningeal sjukdom eller ryggmärgskompression,
• Patienten har sår i övre GI-kanalen, obehandlade eller ofullständigt behandlade esofagusvaricer med hög risk för blödning enligt undersökarens bedömning.
• Patient som kräver terapeutisk antikoagulantterapi eller har annan ökad risk för blödningshändelser.
• Patienten har något allvarligt akut eller kroniskt medicinskt tillstånd som placerar patienten i ökad risk eller stör tolkningen av försöksresultaten enligt undersökarens åsikt.
• Patienten har någon form av primär immunbrist (såsom allvarlig kombinerad immunbrist [SCID] och förvärvat immunbristsyndrom [AIDS]).
• Patienten har aktiv eller anamnes på autoimmun eller inflammatorisk störning. Notera: Patienter kan vara berättigade om de har bedömts i diskussion mellan huvudundersökare, chefsmedicinsk chef och senior medicinsk konsult som inte utgör en ökad risk för patienten.
• Patient som får immunosuppressiva samtidiga läkemedel (≥ 10 mg prednisolon dagligen eller annan ekvivalent). Steroidläkemedel är tillåtna om de används som substitution eller administreras topikalt eller som inhalationer.
• Patienten har fått en organtransplantation och/eller allogen stamcellstransplantation.
• Patienten har känd akut eller kronisk infektion med hepatit B- eller C-virus.
• Patienten har känd HIV-infektion (seropositiv för HIV-antikropp).
• Patienten har känd infektion med syfilis.
• Patienten har känd benmärgsaplasi.
• Patienten har känd (kronisk) urinvägsinfektion och/eller akut urothelial toxicitet från tidigare cytotoxisk kemoterapi eller strålbehandling eller urinflödesobstruktioner.
• Kvinnlig patient, som är gravid eller ammar, eller planerar att bli gravid inom 12 månader efter cyklofosfamid eller 6 månader efter senaste dos av CC-38, vilket som är senast. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest vid screening och före varje CC-38-applikation.
• Patienten är oförmögen att följa försöksprocedurer, restriktioner eller krav.
• Patienten fick senaste tidigare systemisk cancerbehandling (inklusive anti-testosteronbehandling) inom mindre än 4 veckor före inkludering.

Notera: Övergångsterapier (specificerade i försöksdesign [avsnitt 2 - underavsnitt: screening och TIL-höstning]) efter TIL-höstning och före CC-38-administrering är tillåtna efter konsultation mellan huvudundersökare, chefsmedicinsk chef och senior medicinsk konsult.

• Patienten fick senaste palliativ strålbehandling inom mindre än 4 veckor före inkludering - där RECIST 1.1 utvärderbara metastaser är inom strålningsområdet.
• Patienten genomgick mindre kirurgi (som bedöms av undersökaren, t.ex. portimplantation) inom mindre än 3 veckor före inkludering.
• Patient med biverkningar från tidigare behandling som inte har återhämtat sig till CTCAE v5.0 ≤ grad 1 Notera: Kliniskt insignifikanta grad 2 biverkningar som kan vara tillåtna om diskuterade mellan och godkända av huvudundersökare, chefsmedicinsk chef och senior medicinsk konsult.
• Patienten deltar i något annat interventionskliniskt försök eller har behandlats med några undersökningsforskningsprodukter inom 4 veckor före initiering av screening.
• Patienten har endast benmetastaser.
• Patienten har känd överkänslighet mot någon komponent i försöksregimen.
• För kolorektalcancer: Patient har diagnosticerats med histologiskt eller cytologiskt bevisad BRAF-V600-positiv CRC.
• Patienten har något ytterligare kontraindikation mot IMP pembrolizumab eller något av de hjälpmedicinska produkterna (dvs. IL-2, cyklofosfamid, uromitexan) enligt nuvarande EU SmPC för respektive produkt.