En FIH, fase I/IIa, prøve, der vurderer gennemførligheden af administration af TIL-baseret immunterapi hos patienter med metastatisk kolorektalkræft og bugspytkirtelkræft (ProbeTILity)

Inklusionskriterier:

• Patienten (kvinde eller mand) har underskrevet informeret samtykke i henhold til ICH/GCP og nationale/lokale regler før nogen forsøgsspecifik procedure.
• Patienten er 18 år eller ældre på tidspunktet for underskrivelse af det informerede samtykke.
• Patienten skal bo i et område, hvor et hospital til pleje kan nås inden for maksimalt 50 km.

• Patienten har histologisk eller cytologisk bekræftelse af:

  • tyktarmskræft, som er stadium IV (enhver T / enhver N / M1), ikke egnet til kurativ kirurgi, ELLER
  • prostatakræft, som er stadium III lokalt fremskreden, ikke egnet til kurativ kirurgi (T3-4 / N0 / M0 eller enhver T / N1 / M0), eller stadium IV metastatisk (enhver T / enhver N / M1)

• Patienten har modtaget alle behandlingslinjer, der

  • betragtes som standardbehandling for patientens indikation i henhold til gældende europæiske/nationale faglige selskabers medicinske retningslinjer og lokal medicinsk praksis på indskrivningstidspunktet
  • er tilgængelige via det nationale sundhedsvæsen, og patienten anses for at være berettiget til, men som førte til utilstrækkelig respons eller var medicinsk ikke berettiget eller afvist af patienten.
• Patienten har bekræftet sygdomsprogression ved radiologisk billeddannelse fra den foregående behandlingslinje.

• Patienten har tilstrækkelig mængde tidligere ikke bestrålet tumorvæv i tilstrækkelig kvalitet til TIL-høst og ekspansion, dvs. enten:

  • Primær eller metastatisk læsion er udvalgt til kirurgi (f.eks. til reduktion af tumormasse, smertelindring), ELLER
  • Patienten har givet samtykke til kirurgi med henblik på vævshøst til TIL-ekspansion og anses for at være egnet til at gennemgå kirurgi til dette formål. Bemærk: Patienter med en ikke-berettiget anæstesiologisk og/eller kirurgisk risiko, som vurderet af undersøgeren, bør udelukkes
• Patienten har mindst én målebar eller vurderbar læsion ifølge RECIST 1.1 tilbage efter tumorresektion til CC-38-fremstilling er udført.
• Patienten har ECOG performance status på 0 eller 1.
• Patienten har en minimumsforventet levetid på 6 måneder efter undersøgerens vurdering fra samtykkedatoen.

• Patienten har tilstrækkelig knoglemarv, lever- og nyrefunktion efter undersøgerens vurdering:

  1. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL,
  2. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 x 109/L,
  3. Thrombocytter ≥ 80 x 109/L,
  4. Beregnet kreatininclearance ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault formel),
  5. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (eller ≤ 2,5 x ULN i tilstedeværelse af dokumenteret Gilberts syndrom [ukonjugeret hyperbilirubinæmi] eller levermetastaser),
  6. AST/ALT og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN (eller ≤5 gange ULN i tilstedeværelse af knogle- og/eller levermetastaser), ALP ≤ 2,5 x ULN,
  7. Internationaliseret normaliseret forhold (INR) ≤ 1,5 eller protrombin tid (PT) ≤ ULN + 4 sekunder.
• Kvindelige patienter skal være postmenopausale eller bruge præventionsmetoder med en fiaskorate på < 1% 6 måneder efter sidste administration af CC-38, hvad der er senest, for at forhindre graviditet. Mandlige patienter med fertile kvindelige partnere skal være villige til at bruge kondomer med spermiedræbende middel, og den fertile partner skal bruge præventionsmetoder med en fiaskorate på < 1% i samme tidsperiode. Mandlige patienter skal også afholde sig fra at donere sæd i samme tidsperiode.
• Vellykket tumorvævsprøvetagning ved kirurgi, herunder tilstedeværelse af TIL i tumorvævet i den patologiske vurdering.
• Vellykket TIL-ekspansion defineret som opnåelse af det endelige CC-38-lægemiddelprodukt

Eksklusionskriterier:

• Patienten har en af følgende tilstande:

  1. Kongestivt hjertesvigt NYHA klasse III eller IV,
  2. myokardieinfarkt eller koronar bypass inden for 6 måneder før indskrivning,
  3. historie med klinisk signifikant ventrikulær arytmi eller uforklaret besvimelse, som ikke menes at være vasovagal eller på grund af dehydrering,
  4. historie med alvorlig ikke-iskæmisk kardiomyopati,
  5. ukontrolleret blodtryk defineret som systolisk > 160 mmHg, diastolisk > 100 mmHg inden for 3 måneder før indskrivning,
  6. venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 45% vurderet ved ekkokardiogram eller multiple-gated acquisition (MUGA) scanning,
  7. andre klinisk signifikante kardiovaskulære hændelser såsom ustabil angina, angioplasti, slagtilfælde eller transient iskæmisk attack (TIA) inden for mindre end 6 måneder før indskrivning,
  8. andre tilstande, som de behandlende læger mener kan true patientens sundhed ved deres deltagelse i dette kliniske forsøg.

• Patienten har en af følgende lungeforhold:

  1. Tvungen ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1)<60%,
  2. Aktiv obstruktiv kronisk lungesygdom,
  3. iltafhængighed defineret ved en blodiltmætning, der kun kan opretholdes over 92% ved iltindånding (fingeriltdetektionsmetode),
  4. andre lungeforhold, der øger den anæstesiologiske risiko.
• Patienten har en nuværende eller historie med central nervesystem (CNS) metastatisk sygdom, leptomeningeal sygdom eller rygmarvskompression,
• Patienten har sår i øvre GI-tract, ubehandlede eller ufuldstændigt behandlede øsofagusvaricer med høj risiko for blødning efter undersøgerens skøn.
• Patienten kræver terapeutisk antikoagulerende behandling eller har anden øget risiko for blødningshændelser.
• Patienten har en alvorlig akut eller kronisk medicinsk tilstand, der placerer patienten i øget risiko eller forstyrrer fortolkningen af forsøgsresultater efter undersøgerens vurdering.
• Patienten har enhver form for primær immundefekt (såsom alvorlig kombineret immundefektsyndrom [SCID] og erhvervet immundefektsyndrom [AIDS]).
• Patienten har aktiv eller historie med autoimmun eller inflammatorisk lidelse. Bemærk: Patienter kan være berettigede, hvis de er blevet vurderet i drøftelse mellem hovedundersøger, chefmedicinsk direktør og senior medicinsk konsulent som ikke udgør en øget risiko for patienten.
• Patienten modtager immundæmpende ledsagende medicin (≥ 10 mg prednison dagligt eller andet tilsvarende). Steroidmedicin er tilladt, hvis de bruges som substitution eller administreres lokalt eller som inhalationer.
• Patienten har modtaget en organ- og/eller allogen stamcelletransplantation.
• Patienten har kendt akut eller kronisk infektion med hepatitis B- eller C-virus.
• Patienten har kendt HIV-infektion (seropositiv for HIV-antistof).
• Patienten har kendt infektion med syfilis.
• Patienten har kendt knoglemarvaplasi.
• Patienten har kendt (kronisk) urinvejsinfektion og/eller akut urothelial toksicitet fra tidligere cytotoksisk kemoterapi eller stråleterapi eller urinstrømsobstruktioner.
• Kvindelig patient, der er gravid eller ammer, eller planlægger at blive gravid inden for 12 måneder efter cyclophosphamid eller 6 måneder efter sidste dosis af CC-38, hvad der er senest. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screening og før hver CC-38-applikation.
• Patienten er ude af stand til at overholde forsøgsprocedurer, begrænsninger eller krav.
• Patienten har modtaget sidste foregående systemisk kræftbehandling (inklusive anti-testosteronbehandling) inden for mindre end 4 uger før indskrivning.

Bemærk: Brobygningsterapier (specificeret i forsøgsdesign [afsnit 2 - underafsnit: screening og TIL-høst]) efter TIL-høst og før CC-38-administration er tilladt efter konsultation mellem hovedundersøger, chefmedicinsk direktør og senior medicinsk konsulent.

• Patienten har modtaget sidste palliativ stråleterapi inden for mindre end 4 uger før indskrivning - hvor RECIST 1.1 evaluerbare metastaser er inden for stråleområdet.
• Patienten har gennemgået mindre kirurgi (som vurderet af undersøgeren, f.eks. portimplantation) inden for mindre end 3 uger før indskrivning.
• Patient med bivirkninger fra tidligere behandling, der ikke er tilbagegået til CTCAE v5.0 ≤ grad 1 Bemærk: Klinisk insignifikante grad 2 bivirkninger kan være tilladelige, hvis diskuteret mellem og godkendt af hovedundersøger, chefmedicinsk direktør og senior medicinsk konsulent.
• Patienten deltager i ethvert andet interventionelt klinisk forsøg eller er blevet behandlet med undersøgelsesforsøgsprodukter inden for 4 uger før screeningens start.
• Patienten har kun knoglemetastaser.
• Patienten har kendt overfølsomhed over for enhver komponent i forsøgsregimet.
• For tyktarmskræft: Patienten er diagnosticeret med histologisk eller cytologisk bevist BRAF-V600 positiv CRC.
• Patienten har yderligere kontraindikation over for IMP pembrolizumab eller et af de hjælpemedicinske produkter (dvs. IL-2, cyclophosphamid, uromitexan) ifølge nuværende EU SmPC'er for det pågældende produkt.