Uno studio di Fase I/IIa, FIH, per valutare la fattibilità della somministrazione di immunoterapia basata su TIL in pazienti con CRC e PC metastatici (ProbeTILity)

Criteri di inclusione:

• Il paziente (femmina o maschio) ha firmato il consenso informato secondo ICH/GCP e le normative nazionali/locali prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
• Il paziente ha 18 anni o più al momento della firma del modulo di consenso informato.
• Il paziente deve vivere in un'area in cui un ospedale per l'assistenza può essere raggiunto entro un massimo di 50 km.

• Il paziente ha conferma istologica o citologica di:

  • carcinoma del colon-retto, che è allo stadio IV (qualsiasi T / qualsiasi N / M1), non suscettibile di chirurgia curativa, OPPURE
  • carcinoma della prostata, che è allo stadio III localmente avanzato, non suscettibile di chirurgia curativa (T3-4 / N0 / M0 o qualsiasi T / N1 / M0), o allo stadio IV metastatico (qualsiasi T / qualsiasi N / M1)

• Il paziente ha ricevuto tutte le linee di terapia che

  • sono considerate SOC per l'indicazione del paziente secondo le linee guida mediche professionali europee/nazionali applicabili e la pratica medica locale al momento dell'arruolamento
  • sono disponibili tramite il sistema sanitario nazionale e il paziente è considerato idoneo ma hanno portato a una risposta insufficiente o non erano giustificati dal punto di vista medico o rifiutati dal paziente.
• Il paziente ha conferma di progressione della malattia mediante imaging radiologico dalla precedente linea di terapia.

• Il paziente ha una quantità sufficiente di tessuto tumorale precedentemente non irradiato di qualità adeguata per la raccolta e l'espansione dei TIL, ovvero:

  • È stata selezionata una lesione primaria o metastatica per la chirurgia (ad esempio, per ridurre il carico tumorale, alleviare il dolore), OPPURE
  • Il paziente ha dato il consenso alla chirurgia allo scopo di prelievo tissutale per l'espansione dei TIL ed è considerato idoneo a sottoporsi a chirurgia per questo scopo. Nota: I pazienti con un rischio anestesiologico e/o chirurgico non giustificabile, come determinato dallo sperimentatore, devono essere esclusi
• Il paziente ha almeno una lesione misurabile o valutabile secondo RECIST 1.1 rimanente dopo che è stata eseguita la resezione tumorale per la produzione di CC-38.
• Il paziente ha uno stato di performance ECOG di 0 o 1.
• Il paziente ha un'aspettativa di vita minima di 6 mesi secondo l'opinione dello sperimentatore dalla data del consenso.

• Il paziente ha una funzione midollare, epatica e renale adeguata secondo l'opinione dello sperimentatore:

  1. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL,
  2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109/L,
  3. Piastrine ≥ 80 x 109/L,
  4. Clearance della creatinina calcolata ≥ 50 mL/min (formula di Cockcroft-Gault),
  5. Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN (o ≤ 2,5 x ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata [iperbilirubinemia non coniugata] o metastasi epatiche),
  6. AST/ALT e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN (o ≤5 volte ULN in presenza di metastasi ossee e/o epatiche), ALP ≤ 2,5 x ULN,
  7. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 o tempo di protrombina (PT) ≤ ULN + 4 secondi.
• Le pazienti di sesso femminile devono essere in post-menopausa o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione di CC-38, qualunque sia la più tardiva, per prevenire la gravidanza. I pazienti di sesso maschile con partner fertili devono essere disposti a utilizzare preservativi con spermicida, e il partner fertile deve utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% per lo stesso periodo di tempo. I pazienti di sesso maschile devono inoltre astenersi dalla donazione di sperma per lo stesso periodo di tempo.
• Prelievo di tessuto tumorale riuscito mediante chirurgia, inclusa la presenza di TIL nel tessuto tumorale nella valutazione patologica.
• Espansione dei TIL riuscita definita come ottenimento del prodotto farmaceutico finale CC-38

Criteri di esclusione:

• Il paziente presenta una delle seguenti condizioni:

  1. Scompenso cardiaco congestizio NYHA classe III o IV,
  2. infarto miocardico o bypass aorto-coronarico entro 6 mesi prima dell'arruolamento,
  3. storia di aritmia ventricolare clinicamente significativa o sincope inspiegabile, non ritenuta di natura vasovagale o dovuta a disidratazione,
  4. storia di cardiomiopatia severa non ischemica,
  5. pressione sanguigna non controllata definita come sistolica > 160 mmHg, diastolica > 100 mmHg entro 3 mesi prima dell'arruolamento,
  6. frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 45% valutata mediante ecocardiogramma o scansione multiple-gated acquisition (MUGA),
  7. qualsiasi altro evento cardiovascolare clinicamente significativo come angina instabile, angioplastica, ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) entro meno di 6 mesi prima dell'arruolamento,
  8. altre condizioni che i medici curanti ritengono possano mettere a rischio la salute dei pazienti con la loro partecipazione a questo studio clinico.

• Il paziente presenta una delle seguenti condizioni polmonari:

  1. Volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) < 60%,
  2. Malattia polmonare cronica ostruttiva attiva,
  3. dipendenza da ossigeno definita da una saturazione di ossigeno nel sangue che può essere mantenuta sopra il 92% solo mediante inalazione di ossigeno (metodo di rilevazione dell'ossigeno al dito),
  4. altre condizioni polmonari che aumentano il rischio anestesiologico.
• Il paziente ha una malattia metastatica del sistema nervoso centrale (SNC), malattia leptomeningea o compressione midollare attuale o pregressa,
• Il paziente ha ulcere nel tratto gastrointestinale superiore, varici esofagee non trattate o trattate in modo incompleto con alto rischio di sanguinamento secondo il giudizio dello sperimentatore.
• Paziente che richiede terapia anticoagulante terapeutica o ha altri aumentati rischi di eventi emorragici.
• Il paziente ha qualsiasi condizione medica acuta o cronica severa che pone il paziente a rischio aumentato o interferisce con l'interpretazione dei risultati dello studio secondo l'opinione dello sperimentatore.
• Il paziente ha qualsiasi forma di immunodeficienza primaria (come la malattia da immunodeficienza combinata severa [SCID] e la sindrome da immunodeficienza acquisita [AIDS]).
• Il paziente ha disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o pregressi. Nota: I pazienti possono essere idonei se sono stati valutati nella discussione tra lo Sperimentatore Principale, il Direttore Medico e il Consulente Medico Senior come non rappresentanti un rischio aumentato per il paziente.
• Paziente che assume farmaci concomitanti immunosoppressori (≥ 10 mg di prednisone al giorno o equivalente). I farmaci steroidei sono consentiti se usati come sostituzione o somministrati per via topica o come inalazioni.
• Il paziente ha ricevuto un trapianto d'organo e/o di cellule staminali allogeniche.
• Il paziente ha un'infezione acuta o cronica nota con virus dell'epatite B o C.
• Il paziente ha un'infezione da HIV nota (sieropositivo per anticorpi HIV).
• Il paziente ha un'infezione nota da sifilide.
• Il paziente ha aplasia midollare nota.
• Il paziente ha un'infezione delle vie urinarie (cronica) nota e/o tossicità uroteliale acuta da precedente chemioterapia citotossica o radioterapia o ostruzioni del flusso urinario.
• Paziente di sesso femminile, che è incinta o allatta, o pianifica di diventare incinta entro 12 mesi dopo la ciclofosfamide o 6 mesi dopo l'ultima dose di CC-38, qualunque sia la più tardiva. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening e prima di ogni applicazione di CC-38.
• Il paziente non è in grado di rispettare le procedure, le restrizioni o i requisiti dello studio.
• Il paziente ha ricevuto l'ultimo precedente trattamento sistemico contro il cancro (incluso il trattamento anti-testosterone) entro meno di 4 settimane prima dell'arruolamento.

Nota: Le terapie di bridging (specificate nel disegno dello studio [sezione 2 - sottosezione: screening e raccolta TIL]) dopo la raccolta dei TIL e prima della somministrazione di CC-38 sono consentite dopo consultazione tra lo Sperimentatore Principale, il Direttore Medico e il Consulente Medico Senior.

• Il paziente ha ricevuto l'ultima radioterapia palliativa entro meno di 4 settimane prima dell'arruolamento - dove le metastasi valutabili secondo RECIST 1.1 sono all'interno dell'area di radiazione.
• Il paziente ha subito un intervento chirurgico minore (come giudicato dallo sperimentatore, ad esempio, impianto di port) entro meno di 3 settimane prima dell'arruolamento.
• Paziente con EA da trattamento precedente che non si sono risolte a CTCAE v5.0 ≤ grado 1 Nota: EA di grado 2 clinicamente insignificanti che possono essere consentite se discusse tra e approvate dallo Sperimentatore Principale, il Direttore Medico e il Consulente Medico Senior.
• Il paziente partecipa a qualsiasi altro studio clinico interventistico o è stato trattato con qualsiasi prodotto di ricerca sperimentale entro 4 settimane prima dell'inizio dello screening.
• Il paziente ha solo metastasi ossee.
• Il paziente ha ipersensibilità nota a qualsiasi componente del regime dello studio.
• Per il carcinoma del colon-retto: Il paziente è stato diagnosticato con CRC BRAF-V600 positivo provato istologicamente o citologicamente.
• Il paziente ha qualsiasi ulteriore controindicazione all'IMP pembrolizumab o a qualsiasi dei prodotti medicinali ausiliari (cioè, IL-2, ciclofosfamide, uromitexan) secondo le attuali Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto (SmPC) UE del rispettivo prodotto.