ПИЧ, Фаза I/IIa, исследование, оценивающее возможность применения TIL-иммунотерапии у пациентов с метастатическим РТК и РПЖ (ProbeTILity)

Критерии включения:

• Пациент (женского или мужского пола) подписал информированное согласие в соответствии с ICH/GCP и национальными/местными нормативными актами до проведения любых процедур, специфичных для исследования.
• Пациент достиг возраста 18 лет или старше на момент подписания формы информированного согласия.
• Пациент должен проживать в районе, где больница для оказания медицинской помощи может быть достигнута в пределах максимум 50 км.

• У пациента имеется гистологическое или цитологическое подтверждение:

  • колоректального рака IV стадии (любая T / любая N / M1), не подлежащего радикальному хирургическому лечению, ИЛИ
  • рака предстательной железы III стадии (местно-распространённого), не подлежащего радикальному хирургическому лечению (T3-4 / N0 / M0 или любая T / N1 / M0), или IV стадии (метастатического) (любая T / любая N / M1).

• Пациент получил все линии терапии, которые:

  • считаются стандартом лечения (SOC) для показания пациента в соответствии с применимыми европейскими/национальными медицинскими рекомендациями профессиональных сообществ и местной медицинской практикой на момент включения;
  • доступны через систему национального медицинского страхования, и пациент считается подходящим для них, но они привели к недостаточному ответу, или были медицински необоснованны, или отказаны пациентом.
• У пациента подтверждена прогрессия заболевания по данным радиологической визуализации после предыдущей линии терапии.

• У пациента имеется достаточное количество ранее не облученной опухолевой ткани надлежащего качества для забора и экспансии TIL, т.е. либо:

  • первичный или метастатический очаг был выбран для операции (например, для снижения опухолевой нагрузки, облегчения боли), ИЛИ
  • пациент дал согласие на операцию с целью забора ткани для экспансии TIL и считается подходящим для проведения операции с этой целью.
    Примечание: Пациенты с неоправданным анестезиологическим и/или хирургическим риском, по мнению исследователя, должны быть исключены.
• У пациента имеется по крайней мере один измеримый или оцениваемый очаг согласно RECIST 1.1, оставшийся после проведения резекции опухоли для производства CC-38.
• Пациент имеет статус работоспособности по шкале ECOG 0 или 1.
• По мнению исследователя, у пациента минимальная ожидаемая продолжительность жизни составляет 6 месяцев с даты подписания согласия.

• По мнению исследователя, у пациента адекватная функция костного мозга, печени и почек:

  1. Гемоглобин ≥ 9.0 г/дл,
  2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1.0 x 10⁹/л,
  3. Тромбоциты ≥ 80 x 10⁹/л,
  4. Расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (формула Кокрофта-Голта),
  5. Сывороточный билирубин ≤ 1.5 x ВГН (или ≤ 2.5 x ВГН при наличии документированного синдрома Жильбера [неконъюгированная гипербилирубинемия] или метастазов в печень),
  6. АСТ/АЛТ и щелочная фосфатаза ≤ 2.5 x ВГН (или ≤ 5 x ВГН при наличии костных и/или печеночных метастазов), ЩФ ≤ 2.5 x ВГН,
  7. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1.5 или протромбиновое время (ПВ) ≤ ВГН + 4 секунды.
• Пациентки должны быть в постменопаузе или использовать методы контрацепции с частотой неудач <1% в течение 6 месяцев после последнего введения CC-38 (в зависимости от того, что наступит позже), для предотвращения беременности.
  Пациенты мужского пола с фертильными партнершами должны быть готовы использовать презервативы со спермицидом, а фертильная партнерша должна использовать методы контрацепции с частотой неудач <1% в течение того же периода времени.
  Пациенты мужского пола также должны воздерживаться от донорства спермы в течение того же периода времени.
• Успешный забор опухолевой ткани хирургическим путем, включая наличие TIL в опухолевой ткани по данным патологической оценки.
• Успешная экспансия TIL, определяемая как получение конечного лекарственного препарата CC-38.

Критерии исключения:

• У пациента имеется любое из следующих состояний:

  1. Застойная сердечная недостаточность III или IV класса по NYHA,
  2. инфаркт миокарда или аортокоронарное шунтирование в течение 6 месяцев до включения,
  3. анамнез клинически значимых желудочковых аритмий или необъяснимых синкопальных состояний, не считающихся вазовагальными по природе или вызванными обезвоживанием,
  4. анамнез тяжелой неишемической кардиомиопатии,
  5. неконтролируемое артериальное давление, определяемое как систолическое > 160 мм рт. ст., диастолическое > 100 мм рт. ст. в течение 3 месяцев до включения,
  6. фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 45% по оценке эхокардиографии или мультигейтового сканирования (MUGA),
  7. любые другие клинически значимые сердечно-сосудистые события, такие как нестабильная стенокардия, ангиопластика, инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА) менее чем за 6 месяцев до включения,
  8. другие состояния, которые, по мнению лечащих врачей, могут подвергнуть опасности здоровье пациентов в связи с их участием в данном клиническом исследовании.

• У пациента имеется любое из следующих легочных состояний:

  1. Объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) <60%,
  2. Активная обструктивная хроническая болезнь легких,
  3. кислородозависимость, определяемая как насыщение крови кислородом, которое может поддерживаться выше 92% только путем ингаляции кислорода (метод определения кислорода на пальце),
  4. другие легочные состояния, повышающие анестезиологический риск.
• У пациента имеется текущее или анамнез метастатического поражения центральной нервной системы (ЦНС), лептоменингеального заболевания или компрессии спинного мозга.
• У пациента имеются язвы верхних отделов ЖКТ, нелеченные или не полностью леченные варикозно расширенные вены пищевода с высоким риском кровотечения по усмотрению исследователя.
• Пациент, требующий терапевтической антикоагулянтной терапии или имеющий другой повышенный риск кровотечений.
• У пациента имеется любое тяжелое острое или хроническое заболевание, которое, по мнению исследователя, подвергает пациента повышенному риску или мешает интерпретации результатов исследования.
• У пациента имеется любая форма первичного иммунодефицита (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит [ТКИД] и синдром приобретенного иммунодефицита [СПИД]).
• У пациента имеется активное или анамнез аутоиммунных или воспалительных заболеваний.
  Примечание: Пациенты могут быть допущены, если после обсуждения между Главным исследователем, Главным медицинским директором и Старшим медицинским консультантом они были оценены как не представляющие повышенного риска для пациента.
• Пациент получает сопутствующие иммуносупрессивные препараты (≥ 10 мг преднизолона ежедневно или эквивалент).
  Стероидные препараты разрешены, если они используются в качестве заместительной терапии или применяются местно или в виде ингаляций.
• Пациент перенес трансплантацию органа и/или аллогенных стволовых клеток.
• У пациента известна острая или хроническая инфекция вирусом гепатита B или C.
• У пациента известна ВИЧ-инфекция (серопозитивность по антителам к ВИЧ).
• У пациента известна инфекция сифилисом.
• У пациента известна аплазия костного мозга.
• У пациента известна (хроническая) инфекция мочевыводящих путей и/или острая уротелиальная токсичность от предыдущей цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, или обструкция мочевыводящих путей.
• Пациентка беременна или кормит грудью, или планирует беременность в течение 12 месяцев после циклофосфамида или 6 месяцев после последней дозы CC-38, в зависимости от того, что наступит позже.
  Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность при скрининге и перед каждым применением CC-38.
• Пациент не может соблюдать процедуры, ограничения или требования исследования.
• Пациент получил последнее предыдущее системное противоопухолевое лечение (включая антитестостероновую терапию) менее чем за 4 недели до включения.

Примечание: Переходные терапии (указанные в дизайне исследования [раздел 2 - подраздел: скрининг и забор TIL]) после забора TIL и до введения CC-38 разрешены после консультации между Главным исследователем, Главным медицинским директором и Старшим медицинским консультантом.

• Пациент получил последнюю паллиативную лучевую терапию менее чем за 4 недели до включения - если оцениваемые по RECIST 1.1 метастазы находятся в области облучения.
• Пациент перенес малую хирургическую операцию (по оценке исследователя, например, имплантацию порта) менее чем за 3 недели до включения.
• У пациента имеются НЯ от предыдущего лечения, которые не восстановились до степени ≤1 по CTCAE v5.0.
  Примечание: Клинически незначимые НЯ 2 степени могут быть допустимы, если они обсуждены и одобрены Главным исследователем, Главным медицинским директором и Старшим медицинским консультантом.
• Пациент участвует в любом другом интервенционном клиническом исследовании или получал любые исследуемые продукты в течение 4 недель до начала скрининга.
• У пациента имеются только костные метастазы.
• У пациента известна гиперчувствительность к любому компоненту схемы исследования.
• Для колоректального рака: У пациента диагностирован гистологически или цитологически подтвержденный BRAF-V600-положительный КРР.
• У пациента имеются любые другие противопоказания к исследуемому лекарственному препарату пембролизумабу или любым вспомогательным лекарственным средствам (т.е. IL-2, циклофосфамиду, уромитэксану) согласно действующим EU SmPC для соответствующего продукта.