Eine FIH, Phase I/IIa-Studie zur Bewertung der Durchführbarkeit der Verabreichung von TIL-basierter Immuntherapie bei Patienten mit metastasiertem CRC und PC (ProbeTILity)

Einschlusskriterien:

• Patient (weiblich oder männlich) hat vor jeder studienspezifischen Prozedur eine informierte Einwilligung gemäß ICH/GCP und nationalen/lokalen Vorschriften unterzeichnet.
• Patient ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung 18 Jahre oder älter.
• Patient muss in einem Gebiet leben, in dem ein Krankenhaus für die Versorgung innerhalb von maximal 50 km erreichbar ist.

• Patient hat eine histologische oder zytologische Bestätigung von:

  • kolorektalem Karzinom im Stadium IV (jedes T/jedes N/M1), das für eine kurative Operation nicht geeignet ist, ODER
  • Prostatakrebs im lokal fortgeschrittenen Stadium III, der für eine kurative Operation nicht geeignet ist (T3-4/N0/M0 oder jedes T/N1/M0), oder im metastasierten Stadium IV (jedes T/jedes N/M1)

• Patient hat alle Therapielinien erhalten, die

  • nach den geltenden europäischen/nationalen medizinischen Leitlinien der Fachgesellschaften und der lokalen medizinischen Praxis zum Zeitpunkt der Einschreibung als Standardtherapie (SOC) für die Indikation des Patienten angesehen werden
  • über das nationale Gesundheitssystem verfügbar sind und der Patient als geeignet dafür erachtet wird, die jedoch zu einer unzureichenden Ansprechrate führten oder medizinisch nicht gerechtfertigt waren oder vom Patienten abgelehnt wurden.
• Patient hat eine bestätigte Krankheitsprogression durch radiologische Bildgebung von der vorherigen Therapielinie.

• Patient hat eine ausreichende Menge an zuvor nicht bestrahltem Tumorgewebe in angemessener Qualität für die TIL-Ernte und -Expansion, d.h. entweder:

  • Primär- oder Metastasenläsion wurde für eine Operation ausgewählt (z.B. zur Reduktion der Tumorlast, Schmerzlinderung), Oder
  • Patient hat einer Operation zum Zweck der Gewebeentnahme für die TIL-Expansion zugestimmt und wird als geeignet für eine solche Operation erachtet.
    Hinweis: Patienten mit einem nicht vertretbaren anästhesiologischen und/oder chirurgischen Risiko, wie vom Prüfarzt bestimmt, sollten ausgeschlossen werden
• Patient hat mindestens eine messbare oder bewertbare Läsion gemäß RECIST 1.1, die nach der Tumorentfernung für die CC-38-Herstellung verbleibt.
• Patient hat einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
• Patient hat nach Einschätzung des Prüfarztes ab dem Zeitpunkt der Einwilligung eine Mindestlebenserwartung von 6 Monaten.

• Patient hat nach Einschätzung des Prüfarztes eine adäquate Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion:

  1. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL,
  2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L,
  3. Thrombozyten ≥ 80 × 10⁹/L,
  4. Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault-Formel),
  5. Serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN (oder ≤ 2,5 × ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom [unkonjugierte Hyperbilirubinämie] oder Lebermetastasen),
  6. AST/ALT und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 × ULN (oder ≤ 5 × ULN bei Knochen- und/oder Lebermetastasen), ALP ≤ 2,5 × ULN,
  7. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 oder Prothrombinzeit (PT) ≤ ULN + 4 Sekunden.
• Weibliche Patienten müssen postmenopausal sein oder Verhütungsmethoden mit einer Versagerrate von < 1 % anwenden, 6 Monate nach der letzten Verabreichung von CC-38, je nachdem, was später eintritt, um eine Schwangerschaft zu verhindern.
  Männliche Patienten mit fruchtbaren weiblichen Partnern müssen bereit sein, Kondome mit Spermizid zu verwenden, und die fruchtbare Partnerin muss für denselben Zeitraum Verhütungsmethoden mit einer Versagerrate von < 1 % anwenden.
  Männliche Patienten müssen für denselben Zeitraum auch auf die Spende von Sperma verzichten.
• Erfolgreiche Tumorgewebeentnahme durch Operation, einschließlich des Vorhandenseins von TILs im Tumorgewebe in der pathologischen Auswertung.
• Erfolgreiche TIL-Expansion definiert als Erhalt des endgültigen CC-38-Arzneimittelprodukts

Ausschlusskriterien:

• Patient hat eine der folgenden Bedingungen:

  1. Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III oder IV,
  2. Myokardinfarkt oder koronare Bypass-Operation innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung,
  3. Anamnese einer klinisch signifikanten ventrikulären Arrhythmie oder ungeklärter Synkope, die nicht als vasovagal oder durch Dehydrierung bedingt angesehen wird,
  4. Anamnese einer schweren nicht-ischämischen Kardiomyopathie,
  5. Unkontrollierter Blutdruck definiert als systolisch > 160 mmHg, diastolisch > 100 mmHg innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung,
  6. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 % bewertet durch Echokardiogramm oder Multiple-Gated-Acquisition (MUGA)-Scan,
  7. Jedes andere klinisch signifikante kardiovaskuläre Ereignis wie instabile Angina, Angioplastie, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA) innerhalb von weniger als 6 Monaten vor der Einschreibung,
  8. Andere Zustände, von denen die behandelnden Ärzte glauben, dass sie die Gesundheit der Patienten durch ihre Teilnahme an dieser klinischen Studie gefährden könnten.

• Patient hat eine der folgenden pulmonalen Bedingungen:

  1. Forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde (FEV1) < 60 %,
  2. Aktive obstruktive chronische Lungenerkrankung,
  3. Sauerstoffabhängigkeit definiert durch eine Blutsauerstoffsättigung, die nur durch Sauerstoffinhalation über 92 % gehalten werden kann (Finger-Sauerstoffmessmethode),
  4. Andere pulmonale Zustände, die das anästhesiologische Risiko erhöhen.
• Patient hat eine aktuelle oder Anamnese von zentralnervöser (ZNS) Metastasenerkrankung, Leptomeningealer Erkrankung oder Rückenmarkskompression,
• Patient hat Ulzera im oberen GI-Trakt, unbehandelte oder unvollständig behandelte Ösophagusvarizen mit hohem Blutungsrisiko nach Ermessen des Prüfarztes.
• Patient benötigt therapeutische Antikoagulationstherapie oder hat ein anderes erhöhtes Risiko für Blutungsereignisse.
• Patient hat einen schweren akuten oder chronischen medizinischen Zustand, der den Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes einem erhöhten Risiko aussetzt oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigt.
• Patient hat eine Form von primärer Immundefizienz (wie schwere kombinierte Immundefekterkrankung [SCID] und erworbenes Immundefektsyndrom [AIDS]).
• Patient hat aktive oder Anamnese von autoimmunen oder entzündlichen Erkrankungen.
  Hinweis: Patienten können geeignet sein, wenn sie in der Diskussion zwischen Principal Investigator, Chief Medical Officer und Senior Medical Consultant als nicht mit einem erhöhten Risiko für den Patienten verbunden eingestuft wurden.
• Patient erhält immunsuppressive Begleitmedikation (≥ 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent).
  Steroidmedikamente sind erlaubt, wenn sie als Substitution verwendet oder topisch oder als Inhalation verabreicht werden.
• Patient hat eine Organ- und/oder allogene Stammzelltransplantation erhalten.
• Patient hat bekannte akute oder chronische Infektion mit Hepatitis-B- oder C-Virus.
• Patient hat bekannte HIV-Infektion (seropositiv für HIV-Antikörper).
• Patient hat bekannte Syphilis-Infektion.
• Patient hat bekannte Knochenmarkaplasie.
• Patient hat bekannte (chronische) Harnwegsinfektion und/oder akute urotheliale Toxizität von vorheriger zytotoxischer Chemotherapie oder Strahlentherapie oder Harnflussbehinderungen.
• Weiblicher Patient, der schwanger ist oder stillt, oder plant, innerhalb von 12 Monaten nach Cyclophosphamid oder 6 Monaten nach der letzten Dosis CC-38 schwanger zu werden, je nachdem, was später eintritt.
  Frauen im gebärfähigen Alter müssen bei Screening und vor jeder CC-38-Anwendung einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Patient kann den Studienprozeduren, -einschränkungen oder -anforderungen nicht folgen.
• Patient hat die letzte vorherige systemische Krebstherapie (einschließlich Anti-Testosteron-Therapie) innerhalb von weniger als 4 Wochen vor der Einschreibung erhalten.

Hinweis: Bridging-Therapien (angegeben im Studiendesign [Abschnitt 2 - Unterabschnitt: Screening und TIL-Ernte]) nach TIL-Ernte und vor CC-38-Verabreichung sind nach Konsultation zwischen Principal Investigator, Chief Medical Officer und Senior Medical Consultant erlaubt.

• Patient hat die letzte palliative Strahlentherapie innerhalb von weniger als 4 Wochen vor der Einschreibung erhalten – wenn RECIST 1.1 bewertbare Metastasen im Bestrahlungsbereich liegen.
• Patient hat einen kleinen chirurgischen Eingriff (vom Prüfarzt beurteilt, z.B. Port-Implantation) innerhalb von weniger als 3 Wochen vor der Einschreibung erhalten.
• Patient mit unerwünschten Ereignissen (UEs) von vorheriger Behandlung, die sich nicht auf CTCAE v5.0 ≤ Grad 1 erholt haben.
  Hinweis: Klinisch insignifikante Grad-2-UEs können zulässig sein, wenn zwischen Principal Investigator, Chief Medical Officer und Senior Medical Consultant diskutiert und genehmigt.
• Patient nimmt an einer anderen interventionellen klinischen Studie teil oder wurde innerhalb von 4 Wochen vor Beginn des Screenings mit einem Forschungsprodukt behandelt.
• Patient hat ausschließlich Knochenmetastasen.
• Patient hat bekannte Überempfindlichkeit gegen eine Komponente des Studienregimes.
• Für kolorektales Karzinom: Patient wurde mit histologisch oder zytologisch nachgewiesenem BRAF-V600-positivem CRC diagnostiziert.
• Patient hat eine weitere Kontraindikation für das IMP Pembrolizumab oder eines der Hilfsarzneimittel (d.h. IL-2, Cyclophosphamid, Uromitexan) gemäß aktuellen EU-SmPCs des jeweiligen Produkts.