Un ensayo FIH, Fase I/IIa, que evalúa la viabilidad de la administración de inmunoterapia basada en TIL en pacientes con CCR metastásico y CP (ProbeTILity)

Criterios de inclusión:

• El paciente (mujer u hombre) ha firmado el consentimiento informado según las normativas ICH/GCP y nacionales/locales antes de cualquier procedimiento específico del ensayo.
• El paciente tiene 18 años o más en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado.
• El paciente debe vivir en un área donde se pueda acceder a un hospital para atención médica a un máximo de 50 km.

• El paciente tiene confirmación histológica o citológica de:

  • cáncer colorrectal, que es estadio IV (cualquier T / cualquier N / M1), no susceptible a cirugía curativa, O
  • cáncer de próstata, que es estadio III localmente avanzado, no susceptible a cirugía curativa (T3-4 / N0 / M0 o cualquier T / N1 / M0), o estadio IV metastásico (cualquier T / cualquier N / M1)

• El paciente ha recibido todas las líneas de terapia que

  • se consideran el tratamiento estándar (SOC) para la indicación del paciente según las guías médicas profesionales europeas/nacionales aplicables y la práctica médica local en el momento de la inclusión
  • están disponibles a través del sistema nacional de salud y el paciente se considera elegible, pero condujeron a una respuesta insuficiente o no estaban médicamente justificadas o fueron rechazadas por el paciente.
• El paciente tiene confirmación de progresión de la enfermedad mediante imágenes radiológicas desde la línea de terapia anterior.

• El paciente tiene una cantidad suficiente de tejido tumoral previamente no irradiado de calidad adecuada para la recolección y expansión de TIL, es decir, ya sea:

  • Se ha seleccionado una lesión primaria o metastásica para cirugía (por ejemplo, para reducir la carga tumoral, aliviar el dolor), O
  • El paciente ha consentido a la cirugía con el propósito de recolectar tejido para la expansión de TIL y se considera apto para someterse a cirugía con este fin. Nota: Los pacientes con un riesgo anestesiológico y/o quirúrgico no justificable, determinado por el investigador, deben ser excluidos.
• El paciente tiene al menos una lesión medible o evaluable según RECIST 1.1 que permanece después de que se ha realizado la resección tumoral para la fabricación de CC-38.
• El paciente tiene un estado funcional ECOG de 0 o 1.
• El paciente tiene una expectativa de vida mínima de 6 meses según la opinión del investigador desde la fecha del consentimiento.

• El paciente tiene una función medular, hepática y renal adecuada según la opinión del investigador:

  1. Hemoglobina ≥ 9.0 g/dL,
  2. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.0 x 10⁹/L,
  3. Plaquetas ≥ 80 x 10⁹/L,
  4. Aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault),
  5. Bilirrubina sérica ≤ 1.5 x LSN (o ≤ 2.5 x LSN en presencia de síndrome de Gilbert documentado [hiperbilirrubinemia no conjugada] o metástasis hepáticas),
  6. AST/ALT y fosfatasa alcalina ≤ 2.5 x LSN (o ≤ 5 veces LSN en presencia de metástasis óseas y/o hepáticas), ALP ≤ 2.5 x LSN,
  7. Relación normalizada internacional (INR) ≤ 1.5 o tiempo de protrombina (PT) ≤ LSN + 4 segundos.
• Las pacientes mujeres deben ser posmenopáusicas o usar métodos anticonceptivos con una tasa de fallo < 1% 6 meses después de la última administración de CC-38, lo que ocurra más tarde, para prevenir el embarazo. Los pacientes hombres con parejas fértiles deben estar dispuestos a usar condones con espermicida, y la pareja fértil debe usar métodos anticonceptivos con una tasa de fallo < 1% durante el mismo período. Los pacientes hombres también deben abstenerse de donar esperma durante el mismo período.
• Muestreo exitoso de tejido tumoral mediante cirugía, incluyendo la presencia de TILs en el tejido tumoral en la evaluación patológica.
• Expansión exitosa de TIL definida como la obtención del producto farmacéutico final CC-38.

Criterios de exclusión:

• El paciente tiene cualquiera de las siguientes condiciones:

  1. Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la NYHA,
  2. infarto de miocardio o cirugía de derivación de la arteria coronaria dentro de los 6 meses previos a la inclusión,
  3. antecedentes de arritmia ventricular clínicamente significativa o síncope inexplicable, que no se crea que sea de naturaleza vasovagal o debido a deshidratación,
  4. antecedentes de miocardiopatía no isquémica grave,
  5. presión arterial no controlada definida como sistólica > 160 mmHg, diastólica > 100 mmHg dentro de los 3 meses previos a la inclusión,
  6. fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 45% evaluada por ecocardiograma o gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA),
  7. cualquier otro evento cardiovascular clínicamente significativo como angina inestable, angioplastia, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT) dentro de menos de 6 meses antes de la inclusión,
  8. otras condiciones que los médicos tratantes consideren que puedan poner en peligro la salud de los pacientes por su participación en este ensayo clínico.

• El paciente tiene cualquiera de las siguientes condiciones pulmonares:

  1. Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) < 60%,
  2. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica activa,
  3. dependencia de oxígeno definida por una saturación de oxígeno en sangre que solo puede mantenerse por encima del 92% mediante inhalación de oxígeno (método de detección de oxígeno en el dedo),
  4. otras condiciones pulmonares que aumenten el riesgo anestesiológico.
• El paciente tiene enfermedad metastásica actual o antecedentes de enfermedad metastásica del sistema nervioso central (SNC), enfermedad leptomeníngea o compresión medular.
• El paciente tiene úlceras en el tracto gastrointestinal superior, varices esofágicas no tratadas o tratadas de manera incompleta con alto riesgo de sangrado según el criterio del investigador.
• Paciente que requiere terapia anticoagulante terapéutica o que tiene otro riesgo aumentado de eventos hemorrágicos.
• El paciente tiene cualquier condición médica aguda o crónica grave que coloque al paciente en mayor riesgo o interfiera con la interpretación de los resultados del ensayo según la opinión del investigador.
• El paciente tiene cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (como enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave [SCID] y síndrome de inmunodeficiencia adquirida [SIDA]).
• El paciente tiene trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o antecedentes de ellos. Nota: Los pacientes pueden ser elegibles si se ha evaluado, en discusión entre el Investigador Principal, el Director Médico y el Consultor Médico Senior, que no representan un riesgo aumentado para el paciente.
• Paciente que recibe medicamentos concomitantes inmunosupresores (≥ 10 mg de prednisona diariamente o equivalente). Se permiten medicamentos esteroides si se usan como sustitución o se administran tópicamente o como inhalaciones.
• El paciente ha recibido un trasplante de órgano y/o de células madre alogénicas.
• El paciente tiene infección aguda o crónica conocida con el virus de la hepatitis B o C.
• El paciente tiene infección por VIH conocida (seropositivo para anticuerpos del VIH).
• El paciente tiene infección conocida con sífilis.
• El paciente tiene aplasia medular conocida.
• El paciente tiene infección del tracto urinario (crónica) conocida y/o toxicidad urotelial aguda por quimioterapia citotóxica o radioterapia previa u obstrucciones del flujo urinario.
• Paciente mujer que está embarazada o amamantando, o planea quedar embarazada dentro de los 12 meses después de la ciclofosfamida o 6 meses después de la última dosis de CC-38, lo que ocurra más tarde. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en el cribado y antes de cada aplicación de CC-38.
• El paciente no puede cumplir con los procedimientos, restricciones o requisitos del ensayo.
• El paciente recibió el último tratamiento sistémico contra el cáncer previo (incluyendo tratamiento anti-testosterona) dentro de menos de 4 semanas antes de la inclusión.

Nota: Se permiten terapias puente (especificadas en el diseño del ensayo [sección 2 - subsección: cribado y recolección de TIL]) después de la recolección de TIL y antes de la administración de CC-38 después de consulta entre el Investigador Principal, el Director Médico y el Consultor Médico Senior.

• El paciente recibió la última radioterapia paliativa dentro de menos de 4 semanas antes de la inclusión, donde las metástasis evaluables por RECIST 1.1 están dentro del área de radiación.
• El paciente recibió cirugía menor (según el criterio del investigador, por ejemplo, implantación de puerto) dentro de menos de 3 semanas antes de la inclusión.
• Paciente con EA de tratamiento previo que no se han recuperado a CTCAE v5.0 ≤ grado 1. Nota: EA de grado 2 clínicamente insignificantes que pueden ser permitidos si se discuten y aprueban entre el Investigador Principal, el Director Médico y el Consultor Médico Senior.
• El paciente participa en cualquier otro ensayo clínico intervencionista o ha sido tratado con cualquier producto de investigación experimental dentro de las 4 semanas previas al inicio del cribado.
• El paciente tiene solo metástasis óseas.
• El paciente tiene hipersensibilidad conocida a cualquier componente del régimen del ensayo.
• Para cáncer colorrectal: El paciente ha sido diagnosticado con CRC BRAF-V600 positivo probado histológica o citológicamente.
• El paciente tiene cualquier otra contraindicación para el IMP pembrolizumab o cualquiera de los productos medicinales auxiliares (es decir, IL-2, ciclofosfamida, uromitexan) según las fichas técnicas de la UE actuales para el producto respectivo.